Devido a vários medicamentos que se dizem protetores hepáticos de uso em medicina veterinária a surgirem no mercado, resolvi  mostrar um de vários trabalhos que apontam que a nutrição e medicamentos específicos para a regeneração tem um funcionamento condizente com o fato de aumentar o metabolismo hepático e NÃO agir com mero protetores de um órgão tão complexo.

O uso de nutracêuticos, sejam eles injetáveis ou orais, não tem estudos sobre a sua ação, doses ou mesmo atividade regenerativa hepática. Por outro lado é fato que o uso de aminoácidos e carboidratos auxiliam a metabolização hepática, mas mesmo assim a veterinária equina ainda é carente de estudos nesta área, mesmo porque, novos compostos surgem como mágica e as vezes o clínico deposita todas as fichas em um “medicamento” que não cumprirá a sua função.

Joffre

Revista da Associação Médica Brasileira

Print version ISSN 0104-4230

Rev. Assoc. Med. Bras. vol.46 n.3 São Paulo July/Sept. 2000

http://dx.doi.org/10.1590/S0104-42302000000300010

Artigo de Revisão

Regeneração hepática: papel dos fatores de crescimento e nutrientes

R.P. de Jesus, D.L. Waitzberg, F.G. Campos

Disciplina de Cirurgia do Aparelho Digestivo, Departamento de Gastroenterologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP

UNITERMOS: Regeneração Hepática. Nutrição. Fatores de Crescimento. Citocinas. Hepatectomia Parcial. HGF.

KEY WORDS: Liver regeneration. Nutrition. Growth Factors. Cytokines. Partial Hepatectomy.

INTRODUÇÃO

A regeneração hepática, representa um mecanismo de proteção orgânica contra a perda de tecido hepático funcionante seja por injúria química, viral, perda traumática, ou por hepatectomia parcial (HP)^1-8.

Na Grécia antiga, relatou-se a regeneração hepática através do mito de Prometheus. Tendo descoberto o segredo do fogo dos Deuses do Olimpo, Prometheus foi condenado a alimentar diariamente uma águia com uma porção do seu fígado. No entanto, durante a noite, seu fígado regenerava provindo a águia com eterno alimento e submetendo Prometheus a uma eterna tortura^9-11.

O primeiro modelo experimental bem sucedido para o estudo da regeneração hepática foi introduzido por Higgins e Anderson em 1931. Esse modelo contemplou a remoção cirúrgica dos lóbulos lateral esquerdo e mediano do fígado de ratos, constituindo aproximadamente 67 a 70% da massa hepática total desses animais^12,-17,4,7,8.

Apesar de ser largamente utilizado, o termo “regeneração” é biologicamente incorreto, uma vez que a resposta induzida pelo dano tecidual hepático promove hiperplasia e hipertrofia compensatória do tecido remanescente, até o restabelecimento da massa hepática primitiva. No entanto, os lóbos ressecados não são recuperados^{18,19,4,6,7,10}.

Nos últimos anos surgiram novos conhecimentos sobre os fatores envolvidos no processo de regeneração hepática, assim como o efeito específico de fatores de crescimento e nutrientes. Portanto, o objetivo desta revisão foi atualizar estes conhecimentos, dando ênfase ao seu aspecto metabólico nutricional.

REGENERAÇÃO HEPÁTICA

O hepatócito é uma célula de natureza epitelial, altamente diferenciada, que raramente se divide. Apenas um hepatócito entre 20.000 pode estar se dividindo em algum momento, durante a vida do ser humano ou animal, sendo que essa divisão pode ocorrer no máximo, uma ou duas vezes para cada célula^20,21,4,7,12.

Reconhece-se que a regeneração hepática é um evento que promove crescimento tecidual altamente ordenado e organizado. A perda do parênquima hepático, induzida por tratamento agudo, cirúrgico ou químico, desencadeia um processo regenerativo até que a massa hepática seja completamente restaurada. A restauração ocorre por hiperplasia celular compensatória do parênquima remanescente, de forma regulada e precisa, até o fígado atingir seu peso original, com pequena variação de 5 a 10%^14,7,18.

Todas as células hepáticas (hepatócitos, células endoteliais, de Kupffer, de Ito e ductais) proliferam para substituir a perda do tecido hepático. No entanto, os hepatócitos são os primeiros a proliferar, sendo que a maioria dos estudos focalizam essas células por elas constituirem cerca de 90% da massa hepática e 60 % do número total de células^7,10,20.

Atualmente diversas pesquisas tem sido desenvolvidas para identificar qual seria o “gatilho” inicial para a resposta regenerativa. Estudos recentes mostraram que quando tecido hepático ou hepatócitos isolados são transportados para tecidos extra-hepáticos, antes da realização da hepatectomia parcial, ocorre síntese de DNA no hospedeiro. Do mesmo modo, quando ratos são ligados aos pares através de circulação parabiótica, a realização de hepatectomia em um membro da dupla, observa-se regeneração no fígado intacto do outro membro. Estes experimentos evidenciam que os sinais mitogênicos para hepatócitos são sistêmicos, possibilitando o monitoração desse processo¹⁰.

A cinética da resposta regenerativa inicia-se pela síntese de DNA, que ocorre 12 – 16 hs após a hepatectomia parcial (HP), sendo o pico máximo observado 24 a 26 hs após a cirurgia. Em seguida ocorre uma onda de mitoses, cujo pico é verificado aproximadamente 8 hs mais tarde¹⁰.

Durante a proliferação de hepatócitos ocorre liberação de fatores de crescimento como Fator de Crescimento do Hepatócito (HGF), Fator Transformador do Crescimento-alfa (µ-TGF), Fator de Crescimento Epidérmico (EGF) e Fator de Crescimento de Fibroblastos (FGF), os quais determinam estímulo mitogênico que atinge outras células hepáticas^10,22.

A síntese de DNA das células não parenquimatosas inicia-se em média 24 hs após o mesmo processo verificado nos hepatócitos. Observa-se o pico mitótico nas células de Kupffer, células endoteliais e ductais, dentro de 48 , 96 e 48 hs após a HP, respectivamente¹⁷. Imediatamente após a HP, ocorre ativação de 70 ou mais genes, constituindo-se assim, o primeiro passo na cascata de eventos que direcionam à síntese de DNA^4,7,8.

Os eventos desencadeados após a HP possibilitam a identificação de dois períodos distintos: o período pré-replicativo (de 0 a 14 hs) e o período replicativo (14 a 36 hs), caracterizando o processo de regeneração. Apesar do limite entre esses períodos não ser totalmente preciso, verifica-se que durante as 12 hs iniciais os hepatócitos saem do estado de repouso ou quiescência – fase G₀, entrando no ciclo celular – fase G₁, progredindo para a síntese de DNA. Verifica-se o início dessa fase 4 a 6 horas após a HP, com elevação precoce da expressão dos proto-oncogenes c-fos e c-myc, 30 a 60 minutos após a cirurgia. Na segunda fase ocorre a síntese de DNA propriamente dita ou fase S. Após a fase S, aproximadamente 4 a 6 hs são necessárias para que a célula entre em divisão, caracterizando a fase G₂. Após 30 a 60 minutos do início do processo mitótico, obtêm-se dois novos hepatócitos. Durante a regeneração hepática, observa-se o sincronismo do pico de replicação de DNA, indicando que a maioria ou até mesmo todos hepatócitos encontravam-se na fase de repouso, e não em diferentes pontos do ciclo celular, fortalecendo o conceito que os hepatócitos em condições normais, raramente se dividem^4,7.

Proto-oncogenes são grupos de genes normais, fisiologicamente associados à proliferação celular. São essenciais para o crescimento celular normal, mas na evidência de mutação ou expressão inadequada desses genes, ocorre ativação da formação de neoplasias^4,7. Os principais proto-oncogenes (c-fos, c-myc, c-ras, c-jun e P₅₃, estão relacionados com ciclo celular, não apenas no processo de regeneração hepática, mas também na proliferação de outros tipos celulares. Provavelmente, esses genes são os primeiros reguladores dos eventos essenciais para a fase de replicação do DNA (fase G₁) do ciclo celular. O c-fos, c-jun e c-myc são comumente denominados de genes precoces ou “Immediate early genes”, por não requererem síntese protéica para sua estimulação e por serem ativados imediatamente após a HP, na sequência descrita, associados ao pico máximo de detecção de seus respectivos RNAs mensageiros, após a cirurgia^4,7,10,18.

A expressão dos proto-oncogenes após a HP, é extremamente específica, sequencial e regulada, compreendendo uma sucessão de eventos interdependentes, e dotados de mediadores que podem alterar a expressão desses proto-oncogenes^4,7,18.

No período de progressão, após a “capacitação” dos hepatócitos para a divisão celular, verifica-se aumento no nível de RNAm para p₅₃ e consequente aumento desse proto-oncogene de 8 a 16 horas após a cirurgia, período no qual a maioria dos hepatócitos estão no meio ou no final da fase G₁ do ciclo celular. Provavelmente a expressão acentuada do p₅₃, visa prevenir a proliferação e transformação celular desordenada^4,7.

O proto-oncogene c-jun foi recentemente relacionado como agente essencial para diferenciação do hepatócito fetal, parecendo exercer um importante papel na proliferação celular hepática. O c-fos é requerido na fase posterior da proliferação celular, mas não na fase inicial do processo, enquanto que o c-ras é expresso tardiamente, durante o período de síntese de DNA e mitose, entre 24 a 36 horas após a cirurgia^4,18.

Três dias após a HP, cerca de 80% da síntese de DNA ocorre na proximidade do Espaço Porta, indicando que os hepatócitos localizados no ácino hepático replicam o DNA mais precocemente que aqueles próximos à veia centrolobular; ou seja : o processo regenerativo ocorre predominantemente nas regiões mais próximas do Espaço Porta^7,10.

Em seguida a sua origem, no chamado compartimento proliferativo, o hepatócito migra em direção á veia centro-lobular, de forma que as células jovens tendem a se localizar na periferia do lóbulo, enquanto que as mais velhas são encontradas com maior freqüência na região central. Durante essa trajetória, o hepatócito desempenha atividades metabólicas diferentes, de acordo com o grau de maturação. As células jovens por exemplo, desempenham gliconeogênese, enquanto que a glicólise é realizada mais freqüentemente por células mais antigas⁷.

A eficiência da síntese de DNA após hepatectomia parcial está diretamente relacionada com o déficit tecidual. Em ratos adultos com remoção inferior a 30% do parênquima hepático, não se verificou síntese de DNA. Do mesmo modo, em cirurgias com remoção superior a 80% da massa hepática, a regeneração induzida é menos eficiente que a observada na hepatectomia parcial de 68 a 70%^23,4,7.

Durante a regeneração hepática (RH), verifica-se alterações bioquímicas no parênquima, tais como acúmulo transitório de triglicerídios, elevação de isoenzimas fetais e aumento dos níveis enzimáticos relacionados com a síntese de DNA, como a Timidina quinase e Ornitina decarboxilase^24,25,1,7,13.

O mais surpreendente do processo regenerativo, além da capacidade proliferativa do hepatócito, é o fato dessas células manterem simultaneamente todas as funções fundamentais para manutenção da homeostase, como a regulação do nível glicêmico, síntese de proteínas plasmáticas e fatores de coagulação, secreção de bile, ciclo da uréia e biodegradação de compostos tóxicos. Análises comparativas da população de RNAm, presente em remanescentes hepático e fígados normais, demontraram resultados praticamente homólogos, indicando que as alterações na expressão gênica são estritamente de caráter quantitativo^4,7,10. Portanto, a hipótese da “desdiferenciação”, ou regressão de uma célula diferenciada como o hepatócito, para uma célula “imatura”, de modo a possibilitar divisão celular, atualmente não é mais aceita^4,7.

Durante a regeneração, a composição da matriz hepática sofre alterações em relação ao fígado tipicamente formado. Com o início da cascata de protease, verifica-se a restrição da matriz, contendo inicialmente fibronectina, colágeno tipo I e IV, entre outras proteínas e glicosaminoglicanos^10,21. Esse evento constitui a degradação da matriz extracelular que envolve os hepatócitos, favorecendo a ativação do pró-HGF à HGF maduro, levando conseqüentemente à síntese de DNA através de mecanismo de regulação autócrino e/ou parácrino^10,23.

Mullhaupt et al (1994), evidenciaram através de modelo envolvendo cultura celular, que a proliferação dos hepatócitos é regulada predominante mas não exclusivamente por mecanismos autócrinos, a partir de liberação de fatores de crescimento. Os hepatócitos já “iniciados” seriam capazes de produzir seus próprios fatores de crescimento, caracterizando a regulação autócrina, além de responder a fatores de crescimento produzidos por outras células hepáticas, constituindo a regulação parácrina. Haveria também a participação de células de outros orgãos, promovendo a regulação endócrina, desde que houvesse receptores adequados na membrana plasmática dos hepatócito para essas substâncias. Portanto, durante o período de progressão, o processo de proliferação seria dependente de mecanismos autócrinos, parácrinos e endócrinos^26,4,7,22.

O desempenho adequado da regeneração hepática, é complexo e dependente da interação de eventos, que envolve a regulação da matriz extracelular, espaçamento do intervalo de junção intercelular, dissolução e ressíntese da membrana altamente especializada dos hepatócitos, além da liberação e alinhamento de mais de 150 cromossomos, entre os quais alguns que proporcionam a mitose^27,10,21. Durante a regeneração, tanto os fatores de crescimento, como as alterações metabólicas, podem induzir o período de iniciação. Já a expressão dos proto-oncogenes pode estar relacionada com variações adaptativas bioquímicas e nutricionais que ocorrem nos hepatócitos logo após a hepatectomia, ou ainda pode ser induzida por fatores de crescimentos secretados no fígado ou outros orgãos. Estas reações adaptativas desencadeiam em conjunto, a cascata de eventos que culmina com a replicação do DNA⁷.

Recentes estudos têm procurado correlacionar os principais eventos que ocorrem imediatamente após a HP. Michalopoulos e DeFrances (1997) relatam que o receptor para uroquinase “urokinase-type plasminogen activator” (uPA), surge imediatamente na membrana plasmática, e a atividade da enzima uroquinase aumenta em 1 a 5 minutos após a cirurgia. Essa enzima está diretamente envolvida na ativação da cascata proteolítica necessária para conversão do plasminogênio a plasmina e proteólise de componentes da biomatriz hepática, como lâmina média, entactina e fibronectina. A conseqüente degradação da biomatriz, permite a ativação do HGF, além do rápido aumento desse fator de crescimento no plasma¹⁰.

A membrana plasmática torna-se hiperpolarizada em 30 minutos, observa-se inicialmente alterações no fluxo de eletrólitos pela membrana, com rápida entrada de Na⁺ e elevação do pH intracelular, além da saída do Ca⁺² para o espaço extracelular^10,18,21.

Nas células que compõe o canalículo biliar, são evidenciadas alterações morfológicas dentro de 5 horas imediatamente após a HP, ainda que ocorra simultaneamente um leve decréscimo da secreção biliar. Dentro de 30 minutos, após a cirurgia, observa-se a indução do conjunto de “genes imediatos”¹⁰.

FUNÇÃO DOS FATORES DE CRESCIMENTO E HORMÔNIOS

O sinusóide hepático apresenta um endotélio fenestrado que expõe os hepatócitos diretamente a uma série de hormônios, fatores de crescimento e nutrientes, que possuem ação hepatotrófica. Nesse sentido, vários autores sugerem que nenhuma substância isoladamente seria suficiente para regular todo o processo regenerativo, sendo que fatores negativos e positivos podem estimular ou inibir a proliferação de hepatócitos, havendo uma relação de equilíbrio entre eles. Podem ser sintetizados no fígado, nas células parenquimatosas e não parenquimatosas, além de tecidos como as glândulas de Brunner localizadas no duodeno e glândulas salivares^7,10,21.

A resposta celular aos vários fatores de crescimento, exige a presença de receptores específicos na membrana plasmática das células alvo. Após a formação do complexo receptor-fator de crescimento, esse é internalizado e degradado. Em seguida, ocorre uma série de eventos como ativação da proteína Tirosina quinase e fosforilação de proteínas intracelulares^28,4,10. O estímulo intracelular resultante é processado por sístemas transdutores de sinal envolvendo um segundo mensageiro como o AMPciclíco, cálcio, inositol trifosfato, diacil-glicerol ou fosfolipase c. Posteriormente esse mensageiro induz ativação de Proteína c quinase, as quais desencadeiam uma série de eventos secundários, incluindo alteração do fluxo iônico através da membrana celular, com entrada de Na⁺ e saída de H⁺, elevação do pH intracelular e aumento da atividade da ATPase Na⁺ / K⁺. Por último, a Proteína c quinase ativa diversos genes envolvidos no processo proliferativo, como c-fos, c-jun, e c-myc , levando à replicação do DNA e conseqüente divisão celular^10,28.

Os fatores de crescimento são classificados em três categorias:

• Agentes mitogênicos completos   Capazes de induzir síntese de DNA e mitose em uma população de hepatócito em repouso fase G₀ ;

• Agentes mitogênicos incompletos ou co-mitogênicos   Auxiliam a indução da síntese de DNA;

• Agentes inibidores do crescimento   Controlam o término da proliferação celular ;

Os principais agentes mitogênicos completos são:

1) Fator de Crescimento Epidérmico: EGF- “Epidermal Factor Growth”

É sintetizado nos rins e pâncreas, glândulas salivares, glândulas de Brunner no duodeno. Estimula a síntese de DNA na maioria das células epiteliais, inclusive hepatócitos já iniciados, ou seja no período de transição entre as fases G₁ e S do ciclo celular^{29,4,22,26,28}. Induz incorporação de timidina tritiada por 60 a 80 % dos hepatócitos em meio de cultura. Sua ação é potencializada pela insulina e glucagon, “in vitro” e “in vivo”^7,10.

O mecânismo de regulação do EGF, durante a regeneração hepática, pode ser a nível de seu receptor, através de mecanismos de modulação, internalização e ressíntese, ou através de mecanismos pós-receptor, sem alteração do nível plasmático de EGF. Seus níveis se elevam em poucas horas após a HP²², mas reduzem rapidamente, antes da síntese de DNA pelos hepatócitos ter iniciado. Verifica-se rápida elevação do RNAm para síntese de EGF durante a fase inicial da regeneração hepática, indicando que esse Fator de Crescimento com ação autócrina, promove expressão gênica e crescimento hepático²². Observa-se também um declínio dos níveis de RNAm para o receptor EGF durante o período pré-replicativo em torno de 35 % do normal⁷.

Quando ocorre decréscimo plasmático do EGF, induzido por sialodenectomia, verifica-se decréscimo da resposta regenerativa, indicando que esse fator de crescimento é fundamental para a proliferação de hepatócitos, por aumentar a função mitogênica da regeneração hepática, deixando os hepatócitos mais disponíveis à ação de outras substâncias hepatotróficas^30,7.

A norepinefrina, hormônio que estimula a secreção de EGF pelas glândulas de Brunner, também aumenta muito após a HP, indicando que esse fator de crescimento tem papel fundamental durante o estágio precoce da função mitogênica⁷.

2) Fator Transformador do Crescimento –  TGF – “Transforming Growth Factor –  “

Esse Fator de Crescimento é sintetizado por tecidos normais “in vitro e in vivo“, atuando sobre o mesmo receptor que o EGF, sendo equipotente na capacidade de estimular a proliferação de hepatócitos “in vitro“^{31,4,17,28,29}. São homológos em cerca de 30 a 40% da sua estrutura aminoácidica. Sintetizado por hepatócitos em regeneração, mas não por células não parenquimatosas, observando-se elevação nos níveis do RNAm para o -TGF durante as primeiras 4 a 5 horas após a HP, 10 vezes acima do normal, com pico 24 hs após a cirurgia. Já os níveis do -TGF, se elevam em 8 hs após a HP, com picos 24 e 72 hs após a cirurgia^7,18.

Provavelmente a secreção de -TGF pelos hepatócitos em regeneração tem regulação autócrina e parácrina, estimulando a proliferação das células não parenquimatosas adjacentes. O -TGF atuaria sobre os hepatócitos já “iniciados”, após este ter adentrado no ciclo celular – Fase G₁. O TGF- parece que atua no estágio mais posterior do processo. RNAm para TGF- é induzido nos hepatócitos dentro de 2 a 4 horas, após HP com pico entre 12 e 24 horas, mantendo elevado por 48 hs após a HP. Pode estimular mitose por mecanismo autócrino e parácrino^7,10,18.

O efeito potencial do TGF- sobre os hepatócitos, pode ser parte do sinal mitogênico que direciona o estroma de células adjacentes para a proliferação, geralmente em torno de 24 hs após proliferação de hepatócitos⁷.

O TGF- possui efeito mitogênico sobre as células endoteliais, estimulando a mitose por mecanismo parácrino. Fatores de crescimento produzidos pelos hepatócitos em regeneração, como o Fator de Crescimento de Fibroblásto Ácido (FGF) e o Fator de Crescimento Endotelial Vascular (VEGF), também participam do estímulo regenerativo das células endoteliais, objetivando a restauração da histologia normal do lóbulo hepático⁷.

3) Fator de Crescimento de Hepatócito: HGF-Hepatocyte Growth Factor.

Descrito inicialmente como fator com ação específica para o fígado, atualmente sabe-se que o HGF atua como mitogênico em vários tipos celulares, como melanócitos e células dos túbulos renais^{32,4,10,28,29}. É também conhecido como “Fator de Dispersão”, por sua capacidade de induzir motilidade de células epiteliais fortemente agregadas, sendo produzido por células mesenquimais de muitos orgãos como pulmão, timo, pâncreas, glândulas salivares, tireóide, intestino, baço e rins. No fígado, as células de Kupffer, células endoteliais e de Ito produzem essa substância, principalmente quando o fígado é submetido a injúria química, tóxica ou cirúrgica^{7,10,18,28,32}.

O HGF é composto por 728 aminoácidos, dispostos em duas subunidades ligadas por pontes de dissulfito. A subunidade  é maior, tendo estrutura e seqüência homóloga a plasmina e plasminogênio, enquanto a subunidade possui estrutura similar a serina protease, mas sem a atividade proteolítica^7,28.

Foi o primeiro agente mitogênico identificado no sangue em altas concentrações durante o processo regenerativo, sendo considerado o mais potente estimulador da proliferação de hepatócitos em meio de cultura^{33,34,9,22,26,31,32}. Na clínica médica, observa-se altos níveis de HGF plasmático nos casos de hepatite fulminante e encefalopatia grave, havendo uma correlação inversa entre concentração plasmática e sobrevida dos pacientes. Provavelmente essa elevação do HGF seja provocada pelo dano hepatocelular, levando a liberação maciça do fator das reservas hepáticas, superprodução do fígado e outros orgãos ou decréscimo da captação hepática do HGF^{35,7,10,18,20,21,28}. Além de estimular a proliferação de hepatócitos, o HGF possui outras funções biológicas, incluindo atividade pleotrópica com efeito mutagênico e morfogênico, inibindo a replicação de células tumorais como melanomas e carcinoma hepatocelulares in vitro ^7,28. No entanto, Liu et al.(1994) reportam que o HGF possui atividade metastogênica em vários tipos de células cancerosas³².

O fígado é responsável por clarear a maioria do HGF circulante^10,26,32,34, sendo que o mecanismo de ação desse fator no processo regenerativo hepático é provavelmente endócrino e/ou parácrino, uma vez que após a hepatectomia parcial, verifica-se o aumento da produção de HGF nas células não parenquimatosas hepáticas e outros tecidos^10,18,28,34. No entanto, inicialmente é necessário a maturação do pró-HGF à HGF, com participação da enzima uroquinase, e ativação do receptor C-met na membrana plasmática do hepatócito, para permitir a incorporação do HGF no interior da célula hepática^10,32.

A conversão do plasminogênio a plasmina e a proteólise de alguns componentes da biomatriz extracelular (lâmina média, entactina e fibronectina) que ocorrem imediatamente após a hepatectomia parcial (HP), favorecem a atuação da uroquinase e demais enzimas envolvidas na ativação do HGF e seu receptor, promovendo rápida elevação da concentração plasmática desse fator de crescimento, o que constitui, provavelmente, o primeiro estímulo mitogênico que direciona o hepatócito para a síntese de DNA^36,10,28,32.

Tal hipótese é compatível com o tempo da cinética do hepatócito e aparecimento dos fatores de regeneração de orígem sanguínea, bem como na rápida expressão dos genes imediatos ou precoces, induzida pelo HGF. No entanto, são necessários estudos posteriores, visando obtenção da completa interação entre uroquinase, aumento da produção de HGF e degradação da biomatriz hepática¹⁰.

Vários estudos têm demonstrado que a concentração plasmática do HGF aumenta substancialmente em humanos submetidos a hepatectomia parcial (HP). Em ratos a concentração plasmática de HGF aumenta mais que 20 vezes dentro de 1 a 3 horas após a cirurgia, normalizando lentamente até alcançar 72 horas do processo cirúrgico. A expressão de RNAm para o HGF está aumentada nas células de Ito e células mesenquimais de outros tecidos, 3 a 4 horas após a HP, permanecendo elevada por 24 a 30 horas^{37,38,7,10,28,33,34}. Embora esses eventos não explicam o aumento do HGF plasmático 1 hora após a HP, podem explicar por que ocorre a persistência da elevação do HGF plasmático, durante todo o processo regenerativo hepático¹⁰. As fontes extra-hepáticas de HGF são importantes para justificar a elevação do nível plasmático desse fator, antes mesmo de se verificar o aumento na expressão RNAm para HGF no fígado⁷.

O HGF possui o efeito totalmente inibido pelo TGF-, parcialmente inibido pela heparina e exacerbado pela norepinefrina, que também encontra-se elevada após a HP⁷.

Diante das evidências de que o HGF estimula a regeneração hepática in vivo, protegendo o animal contra as sérias consequências da injúria hepática, LaBrecque sugere a possibilidade da utilização desse fator de crescimento, no tratamento de doenças hepáticas¹⁸.

4) Fator de Crescimento de Fibroblastos Ácidos / “Acidic Fibroblast Growth Factor: -FGF”

É secretado por hepatócitos em regeneração, células ovais e de Ito, sendo que a secreção máxima coincide com o pico de síntese de DNA celular, indicando um importante papel na gênese da proliferação de hepatócitos. Aumenta agudamente por até 24 horas após a HP, permanecendo elevado no remanescente hepático, tanto nos hepatócitos como nas células não parenquimatosas, durante 7 dias. Tem efeito mitogênico em cultura de células hepáticas, mas parece que atua em hepatócitos específicos, uma vez que nem todas as células respondem ao estímulo provocado pelo -FGF^7,18.

O aumento na expressão gênica do -FGF, após a HP, precede a expressão gênica da -TGF e do -TGF, parecendo exercer um estímulo bastante precoce à síntese de DNA pelos hepatócitos, através de mecanismos autócrinos e/ou parácrinos⁷. Contudo, a elevação dos níveis do FGF ocorre após a iniciação de hepatócitos primários, não parecendo ser o desencadeador do processo regenerativo¹⁸.

A atividade mitogênica do -FGF é consideravelmente menor que a promovida pelo EGF, sendo que a heparina potencializa sua atividade biológica. Esse fator de crescimento reduz o efeito inibitório do -TGF sobre a mitogênese induzida pelo EGF, promovendo consequentemente um efeito sinérgico^17,26.

5) Substância Estimuladora hepática / “Hepatic Stimulatory Substance: HSS”

Substância extraída do citosol de células hepáticas recém-nascidas, ou de ratos submetidos à HP, é capaz de estimular a replicação de DNA, tanto “in vitro como in vivo“, com aparente especificidade para o fígado^17,18,28.

Animais de laboratório submetidos a HP mínima de 1/3, onde normalmente ocorre uma pequena estimulação para síntese de DNA, após administração de extrato purificado de HSS observa-se elevação importante da proliferação celular. Contudo, o mesmo efeito não foi verificado quando administrou-se essa substância em ratos normais com o fígado intacto^18,28.

A HSS exerce pequena atividade sobre o fígado normal in vivo, ou em cultura primária de hepatócitos. No entanto, ela atua sinergicamente com o EGF, para produzir aumento na síntese de DNA em cultura de hepatócitos, além de exercer efeito mitogênico direto em células de hepatoma^18,28.

Observa-se presença de HSS no fígado de ratos adultos após 12 horas da HP, com pico máximo em 26 horas. Permanece com níveis elevados até 72 horas após a cirurgia⁷.

O HSS pode ser considerada como fator de progressão para replicação de hepatócitos, agindo sobre células que estejam atingindo a fase G₁ do ciclo celular. Provavelmente o mecanismo de ação dessa substancia é a indução da rápida entrada de Na e conseqüente saída de Ca²⁺, além do aumento da fosforilação protéica^18,28.

Apesar de não totalmente caracterizada, a substância Estimuladora de Hepatócito possui vantagens em relação a outros Fatores de Crescimento, porque é o único com efeito específico para o fígado e sua atividade não é bloqueada pelo -TGF, como -TGF e HGF¹⁸.

  Agentes mitogênicos incompletos ou Co-mitogênicos

Potencializam o sinal estimulatório de substâncias mitogênicas como HGF, EGF e -FGF, além de reduzir o efeito negativo de agentes inibitórios, contribuindo dessa forma para desencadear o processo proliferativo, sem contudo possuir efeito mitogênico, quando adicionado isoladamente em cultura primária de hepatócitos⁷.

Os principais agentes Comitogênicos são :

• Norepinefrina

Os níveis plasmáticos de catecolaminas elevam-se substancialmente após a HP, provavelmente devido a remoção de cerca de 2/3 do “pool” hepático de monoaminoxidase, enzima que cataliza a desaminação oxidativa de monoaminas como a norepinefrina e noradrenalina⁷. Em cultura primária de hepatócitos, a norepinefrina amplia o efeito mitogênico do EGF e HGF agindo sobre o receptor 1-adrenérgico, além de reduzir o efeito inibitório do -TGF sobre hepatócitos, isolados durante a fase inicial da regeneração^7,10,18,31.

O receptor 1-adrenérgico é o principal regulador da via glicogenolítica, sendo que sua estimulação desencadeia a lise do fosfatidil inositol, elevando os níveis citoplasmáticos de diacilglicerol e inositol trifosfato, com conseqüente ativação da proteína C quinase e mobilização dos estoques intracelulares de cálcio⁷. Seus níveis séricos aumentam rapidamente no plasma dentro de 1 hora após a HP, fato que induz a secreção de EGF pelas glândulas de Brunner no duodeno, que potencializa a estimulação mitogênica do hepatócito¹⁰.

Insulina e Glucagon

Apesar da incapacidade da insulina e glucagon para induzir proliferação hepatocelular in vitro e in vivo, esses hormônios são fundamentais para o trofismo e metabolismo do hepatócito, pois essas células degeneram e morrem na ausência de insulina em meio de cultura^{4,7,9,18,29,31}.

Se ocorrer redução da circulação portal de insulina para o fígado devido a “shunt” portocava, espera-se uma atrofia hepática. Do mesmo modo, injeção de insulina previne ou reverte o processo de atrofia que envolve a replicação celular. No entanto, a insulina não possui efeito mitogênico sobre hepatócitos quando injetada em animais normais, mas potencializa o efeito de fatores de crescimento como EGF em cultura de hepatócitos^10,18.

Após a HP, a concentração plasmática de insulina decresce rapidamente, enquanto a de glucagon aumenta, provavelmente numa tentativa do organismo para garantir a homeostase, mantendo a concentração plasmática de glicose em níveis normais durante o processo regenerativo¹⁰.

Yamaguchi et al (1997), demonstraram em trabalho experimental que a Nutrição parenteral Total (NPT) enriquecida com glucagon e insulina promoveu aumento do DNA hepático em ratos submetidos a HP, indicando participação desses hormônios na proliferação de hepatócitos. O glucagon estimula a síntese de proteína hepática, sendo que glucagon e insulina atuam sinergicamente na regulação da regeneração hepática⁶³.

Vasopressina

Estimula diretamente a síntese de DNA em cultura de hepatócitos de ratos adultos, entretanto demonstrou-se efeito mínimo em hepatócitos de coelhos e nenhum efeito sobre hepatócitos humanos. Este fato é compreensível, uma vez que essas espécies não dispõem de receptores em número significante para a vasopressina nas células parenquimatosas hepáticas^18,31.

Prostaglandinas

A adição de ácido araquidônico ou prostaglandina à cultura de hepatócitos induz aumento de DNA, assim como o tratamento de animais cirróticos com prostaglandinas E₂ aumenta a síntese hepática de DNA 24 horas após HP⁷.

Recentemente foi demonstrado que as células de Kupffer possuem incrível capacidade de secretar prostaglandina E₂ durante a regeneração hepática, persistindo elevada até 48 horas após a cirurgia. Drogas bloqueadoras da síntese de prostaglandinas, como a indometacina, inibem a síntese de DNA, sugerindo papel importante dessa substância no processo regenerativo hepático. No entanto, ainda não está claro seu mecanismo de ação⁷.

Outros hormônios

Triiodotironina e derivados do ácido retinóico, estimulam síntese de DNA in vivo, mas não efetivamente em culturas de hepatócitos^7,10.

Os estrógenos induzem incremento na mitogênese quando adicionados a cultura de hepatócitos contendo tanto EGF como soro. Após a HP, os níveis séricos desse hormônio e receptores estrogênicos encontram-se elevados com pico máximo de 24 a 48 horas, enquanto os níveis de testosterona encontram-se reduzidos⁷.

Citocinas

Ttrabalhos recentes estabelecem relações importantes entre o Fator de Necrose Tumoral a (TNF-), Interleucina-6 (IL-6) e sinais precoces que direcionam a regeneração hepática²⁵. Michalopoulos (1997), refere que o estimulo para produção do TNF-apelas células de Kupffer, pode estar envolvida na regeneração hepática. Estas citocinas também são produzidas por monócitos e células endoteliais em resposta à injúria tecidual^{39,40,41,10,18,37,38}.

Tratamentos prévios com anticorpos para TNF-, antes dos animais serem submetidos à HP, resultaram em decréscimo da síntese de DNA e redução da atividade da enzima jun quinase e expressão do RNAm do proto-oncogen C-jun. Esses eventos ocorrem na fase inicial do processo regenerativo, indicando um possível papel do TNF- como agente desencadeante da cascata de reações que envolvem a regeneração hepática induzida por injúria tóxica, química ou cirurgica^42,10,18,40.

Provavelmente, uma das funções do TNF- é regular a secreção do IL-6. A interleucina-6 é secretada pelas células de Kupffer, sendo que essa secreção é estimulada pelo TNF-, significando o maior sinal condicionante da estimulação inicial da síntese protéica pelos hepatócitos e parte da resposta inflamatória global^{43,10,25,26,37,41}.

Verifica-se elevação da concentração plasmática de IL-6 após a HP, mantendo-se elevada por 24 horas. No entanto, não foi evidenciado elevação sérica do TNF- após a cirurgia em animais de laboratório. Apesar desse achado, existem evidências que essas citocinas tem ação co-mitogênica em cultura primária de hepatócitos e células do ducto biliar^10,18,10.

A ação do TNF- após HP parece ser restrita ao fígado, sendo que a capacidade dessa citocina interagir diretamente com o hepatócito tem sido confirmado pelo efeito co-mitogênico em cultura celular, sugerindo que não só o TNF-, como a IL-6 e IL-1 podem exercer importante função, interferindo positivamente no processo de regeneração hepática^{44,4,10,18,25}.

Nutrientes

A glutamina, aminoácido condicionalmente essencial, estimula o sistema imunológico a combater agentes invasivos^45-49,35,44, mantém integridade e funcionalidade da mucosa intestinal^50,51,44, estimula a síntese e inibe a degradação de proteínas musculares e viscerais, funciona como importante doador de grupamento amino para formação de substâncias protéicas (atuando como principal transportador de nitrogênio dos tecidos periféricos para o fígado)^{52-54,35,44,45}, favorece a síntese de glicogênio hepático, purina e pirimidina, constitui fonte energética para a divisão celular de várias células de rápida proliferação (enterócitos, colonócitos, fibroblástos, macrófagos e linfócitos)^55-61,52.

A introdução de dietas especiais enriquecidas com glutamina e arginina demonstrou benefícios para pacientes cirúrgicos^35,44,45. Provavelmente esse efeito positivo da suplementação com dipeptídios deve-se ao fato desses aminoácidos participarem dos processos de ureagênese, gliconeogênese e síntese de proteínas^{62-64,24,29,35,45}.

Espat et al. (1996), sugerem que dietas enriquecidas com arginina e glutamina aumentam a atividade específica do transporte de substâncias através da membrana celular de hepatócitos. A partir de modelo experimental, os autores demonstraram que o fígado responde à dietas enriquecidas com esses aminoácidos pelo aumento da atividade transmembrana, favorecendo as funções do sistema hepático, durante o estado de hipercatabolismo⁶².

O fígado possui capacidade de regular os níveis de glutamina plasmática, por meio de mecanismos metabólicos que permitem a esse orgão captar e formar glutamina, com a participação da glutaminase, de modo a manter a homeostase orgânica^17,35.Yoshida et al. (1994), referem que a glutamina participa como precursor do DNA celular e demonstrou através de trabalho experimental com ratos eutróficos, que a suplementação da Nutrição Parenteral Total (NPT) com glutamina aumentou a taxa de regeneração hepática, por estimulo da síntese de DNA nos hepatócitos após hepatectomia parcial^63,17,35.

Nessa mesma linha de pesquisa, Yamaguchi et al. (1997), demonstraram que NPT suplementada com glutamina e glucagon-insulina, oferecida a ratos submetidos a HP de 70%, promoveu aumento do DNA hepático, indicando estímulo precoce da regeneração hepática. No entanto, o autor ressalta que a glutamina bem como os hormônios isoladamente, possuem efeito menos intenso do que oferecidos associadamente, devido a ação do glucagon em estimular a captação da glutamina pelo fígado⁶³.

Após a HP, evidencia-se decréscimo de adenosina trifosfato e elevação dos níveis plasmáticos de xantina e hipoxantina, indicando aumento do catabolismo de purina nucleotídios durante a regeneração hepática. Existem evidências que infusão pré-cirúrgica de solução composta por nucleotídio-nucleosídio em animais de laboratório (ratos e coelhos), submetidos à HP possa estimular o metabolismo da purina e pirimidina, funcionando como ativador da síntese de DNA e RNA, mantendo o metabolismo energético celular^65,5.

Fisiologicamente, a alanina desempenha papel fundamental no metabolismo protéico, participando como alternativa energética durante os períodos de jejum prolongado, além de transportar nitrogênio muscular para o fígado sem a formação de amônia, através do ciclo alanina-glicose. Esse processo é importante para o organismo, pois favorece a economia de substratos energéticos, fundamental principalmente para pacientes em hipercatabolismo^66,52.

Durante a fase proliferativa da regeneração hepática, a redução da ureagênese pela alanina favorece o remanescente hepático a produzir aminoácidos não essenciais como o aspartato. Essa alteração metabólica pode estar relacionada com a proliferação do hepatócito⁵² . Maezono et al. (1996), demonstraram que a alanina pode atuar como protetor hepático, durante falência hepática aguda induzida experimentalmente em ratos, provavelmente aumentando a síntese de ATP durante o processo de regeneração hepática⁶⁷.

Essas evidências são corroboradas pelo experimento desenvolvido por Kita et al. (1996) , onde demonstrou-se através da determinação dos níveis de RNAm, que a síntese de proteína hepática (FSR) foi significativamente maior em animais realimentados com dietas hiperprotéicas após privação dietética quando comparados com animais não alimentados. O autor sugere que a mudança nas taxas da síntese protéica do fígado in vivo tenha sido ocasionado por condições nutricionais adversas prévias⁶⁸.

Ratos desnutridos submetidos a HP, apresentam retardo na regeneração hepática quando comparados com ratos eutróficos, provavelmente devido à privação de substâncias plásticas e energéticas que ocorrem durante a desnutrição. Os valores de ATP, “pool” total de adenosina e glicogênio estavam reduzidos nesses animais, resultando em decréscimo de energia disponível para o processo de regeneração. No entanto, quando esses animais foram submetidos a HP, verificou-se um mecanismo adaptativo, onde o organismo priorizou a regeneração hepática, através da estimulação de sistemas enzimáticos alternativos com o objetivo de produzir novos substratos ricos em energia¹⁶. Há evidências da presença de um mecanismo de adaptação como inibição da degradação protéica, ou redução da exportação de proteínas hepáticas, aumento da reserva de nitrogênio e redução da concentração plasmática de proteína nesses animais¹⁵.

Animais desnutridos possuem o remanescente hepático significantemente reduzidos, além do contéudo de DNA mais baixo e alta taxa de mortalidade, em torno de 15 a 20%, quando comparados a animais de mesma faixa etária e bom estado nutricional¹⁵.

Goupil et al. (1997), demonstraram que ratos induzidos à hipocalcemia e deficiência de vitamina D previamente à HP, teve o processo de regeneração hepática sensivelmente prejudicado. Apesar da presença de HGF no grupo com depleção de cálcio e vitamina D, verificou-se que os níveis séricos desse Fator de Crescimento foram significantemente mais baixos que os do grupo controle, além da ineficiência com que as células entravam na fase G₁ do ciclo celular³¹.

Em hepatopatas crônicos, as alterações metabólicas e nutricionais estão relacionadas diretamente com o grau de comprometimento hepatocelular. Em situações onde se verifica intensa disfunção hepática, alterações como anorexia, má-digestão, má-absorção intestinal e hipercatabolismo podem interferir negativamente sobre o equílibrio entre processos anabólicos e catabólicos, condicionando geralmente o indivíduo à severa desnutrição protéico-calórica. Portanto, a adequada intervenção nutricional desses pacientes, se constitui em medida fundamental para reduzir os riscos de mortalidade aguda^{69,70,10,29,56}.

Agentes inibidores do crescimento

• Fator Transformador do Crescimento- / TGF- “Transforming Growth Factor-“

Apesar desse Fator de Crescimento induzir proliferação de células mesenquimais e de participar do processo de cicatrização de feridas em determinados tipos de células, o -TGF age como um potente inibidor de crescimento de células epiteliais, inclusive hepatócitos, após a HP. Em cultura de células hepáticas, inibe a mitogênese induzida pelo EGF, -TGF e HGF e a administração de -TGF antes da HP inibe o pico da síntese de DNA que normalmente acorre 24 horas após a cirurgia^{4,7,9,10,18,26}.

A super família -TGF inclui quatro membros, -TGF 1, 2, 3 e 5, sendo que o fígado contém dez vezes mais -TGF 1 do que -TGF 2 e 3, todos com atividade inibitória da síntese de DNA induzida por Fatores de Crescimento. Além disso, o -TGF estimula a fibrogênese hepática, modulada pela resposta regenerativa do hepatócito que interage com a matriz extracelular^18,28.

Embora a proteína principal possa ser formada por células parenquimatosas, o -TGF é sintetizado apenas nas células endoteliais e de Ito, mas não em hepatócitos, tanto de fígado normal como em processo de regeneração, sugerindo que esse Fator de Crescimento funcione através de circuito inibitório parácrino. É composto por duas cadeias polipeptídicas idênticas, contendo 112 aminoácidos em cada uma delas^7,10,18,28.

No fígado, o RNAm para o -TGF 1 aumenta dentro de 3 a 4 horas após a HP, atingindo pico máximo entre 48, 72 a 96 horas, enquanto que o RNAm para o -TGF 2 e 3 eleva-se até 2 horas após a cirurgia, mas decresce depois do início da síntese de DNA. Ainda não está claro por quê os Fatores de Crescimento negativos, apesar de serem produzidos precocemente, não reduzem a velocidade de ação dos Fatores de Crescimento positivos, impedindo que os hepatócitos cheguem até a fase de replicação celular. Portanto, Fausto et al. (1995) sugerem a possibilidade da síntese do -TGF inativo durante as primeiras 24 a 36 horas após a hepatectomia e ativação do complexo latente 1 a 2 dias mais tarde, promovendo a inibição do peptídio apenas quando o hepatócito já tenha passado por uma ou mais rodadas do ciclo celular^7,10,18,28.

A imunoreação do -TGF ocorre em onda da região periportal para a região pericentral do lóbulo hepático, induzindo a apoptose celular na fase tardia ou transição G₁/S do ciclo celular, antes que a célula complete a síntese de DNA^10,28. A gradual perda do -TGF é imediatamente seguido por uma onda de mitose no hepatócito, sugerindo que a remoção do -TGF do meio ambiente dos hepatócitos é necessário para permitir o normal ciclo celular⁷.

Os dois fatores fundamentais da regeneração hepática são -TGF, que induz o precoce aumento da síntese de DNA, e o -TGF, que modula a resposta tardia e previne a proliferação incontrolada dos hepatócitos^18,28.

Em síntese, o -TGF atua como um efetivo inibidor da síntese de DNA após a HP, culminando com a interrupção da proliferação de hepatócitos que ocorre entre 48 a 72 horas, tempo no qual eles estão menos resistentes ao Fator de Crescimento negativo. Porém, o -TGF não atua de forma isolada, contando provavelmente com a participação de metabólitos chaves, outros Fatores de Crescimento ainda não caracterizados, citocinas, ou restauração da biomatriz extracelular, os quais conduzem a agregação de eventos ou sinais que levam à interrupção da regeneração hepática^7,10,18.

Acivicina

Proteína membro da super família -TGF, inibe marcadamente a síntese de DNA induzida pelo EGF e HGF tanto em cultura de hepatócitos primários como in vivo, além de induzir a morte de células hepáticas “in vitro” e “in vivo“. O grau de inibição é compatível com o -TGF, mas ambos, acivicina e -TGF possuem diferentes receptores^18,28.

A acivicina causou efeito efetivo, provocando a morte celular em doses aproximadamente 10 vezes mais baixo que o -TGF, embora o efeito efetivo dos dois polipeptidios tenham sido similares na magnitude. Vale a pena ressaltar que o acivicina foi liberado de cultura primária de hepatócitos, mas não de células hepáticas não parenquimatosas, sugerindo que essa substância possa atuar através de mecanismo inibitório autócrino da síntese de DNA durante a regeneração hepática. Após administração de acivicina em ratos durante 1 a 3 dias, o peso hepático decresceu 30 e 55 % respectivamente, sendo que o peso hepático foi restaurado após o término da infusão. O fígado tratado com acivicina, mostrou extensiva perda celular consistente, com apoptose, sem alterações inflamatórias ou necróticas graves^18,28.

A expressão de acivicina demostra que esse polipeptídio inibitório é a segunda substância estimulada após a HP, sugerindo que ambos, fatores positivos e negativos, precisam ser produzidos e ativados, de modo a regular e controlar a resposta replicativa, durante o processo de regeneração hepática²⁸.

Tanto o -TGF como acivicina possuem uma variedade de funções e efeitos biológicos, incluindo promoção da secreção do hormônio folículo estimulante em cultura de células pituitárias, desenvolvimento folicular, proliferação de espermatogonial, diferenciação de eritrócitos, embriogênese do sistema nervoso central, regulação do balanço hídrico e regulação do crescimento da massa hepática in vivo¹⁸.

Interleucina-2   IL-2

Wadamori et al (1996) demonstraram, através de modelo experimental, que a administração contínua intra-portal de IL-2, suprime a regeneração hepática após HP em ratos. O provável mecanismos de ação envolve redução do intervalo de junção dos hepatócitos, dificultando trocas de substancias hepatotróficas entre as células e redução do índice mitótico. No entanto, os autores reportam que o tratamento com IL-2 não é suficiente para provocar sérias complicaçoes após a HP, ou até mesmo interromper totalmente o processo de regeneração hepática²⁷.

CONSIDERAÇÕES FINAIS

Os dados apresentados nesta revisão mostram que a regeneração hepática consiste de um mecanismo extremamente complexo e ordenado de defesa dos hepatócitos frente a uma agressão química, viral ou à remoção cirúrgica de parte do parênquima hepático.

O conhecimento da ação de todos os agentes envolvidos nas etapas de regeneração, seja estimulando-a ou inibindo-a, representa o meio pelo qual poderemos interferir neste evento para trazer benefícios aos pacientes em situações específicas. Entretanto, como se pode verificar, ainda há muito por se descobrir e por se provar neste campo, abrindo a perspectiva de implantação de numerosos ensaios clínicos e experimentais que estudem a regeneração hepática.

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SECRETARIA DE ESTADODA SAÚDE COORDENADORIA DE CONTROLE DE DOENÇAS INSTITUTO PASTEUR

NOTA TÉCNICA

(CASO DE RAIVA EM FELINO NO MUNICÍPIO DE SÃO PAULO)

Em 01/12/2011, o Instituto Pasteur (IP) / Coordenação Estadual do Programa de Controle da Raiva recebeu a notificação telefônica e via eletrônica de um caso de raiva em felino no município de São Paulo, diagnosticado pelo Laboratório de Raiva da Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia da USP (FMVZ-USP).

O animal foi encaminhado à Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia da Universidade Estadual Paulista (FMVZ-USP) pela proprietária do animal em 04/10/2011 com a suspeita de envenenamento e somente após ser descartada a hipótese inicial, o material foi encaminhado para o laboratório de raiva dessa faculdade, em final de novembro. A suspeita de envenenamento foi levantada pela proprietária, pois em maio e junho outros animais morreram tendo como possíveis causa das mortes a ingestão de veneno.

Nesse mesmo dia (01/12/2011), foi repassada a informação verbal e eletrônica ao Centro de Controle de Zoonoses do município de São Paulo (CCZ-SMS-PMSP) que encaminhou a proprietária e sua filha, ao Instituto Pasteur para os procedimentos de Profilaxia da Raiva Humana.

No dia seguinte (02/12/2011), iniciaram-se os procedimentos pelas equipes da Secretaria Municipal da Saúde da Capital (CCZ, Supervisões de Vigilância em Saúde–SUVIS e Coordenadoria de Vigilância em Saúde – Covisa), relacionadas às atividades voltadas ao caso: investigação, inspeção zoo-sanitária, levantamento de animais a serem vacinados contra a raiva, bloqueio de foco, identificação e encaminhamento das demais pessoas que estiveram em contato com o gato para imunoprofilaxia, monitoramento dos animais da residência etc.

Pela caracterização laboratorial do vírus (tipificação antigênica – IP e seqüenciamento genético – FMVZ-USP), foi identificado que a variante encontrada é de morcego hematófago, já adaptada para uma espécie de morcego frugívoro.

O felino em questão tinha cerca de 10 anos e saía todos os dias, costumando voltar com algumas presas (como roedores e morcegos). Provavelmente este felino, que havia capturado um morcego 5 a 14 dias antes da morte, segundo informações da proprietária, foi infectado neste episódio ou anteriormente.

Conforme já referido, a Secretaria Municipal da Saúde da Capital está realizando as atividades de vigilância e controle, seja para humanos ou animais expostos.

Importante ressaltar que no município de São Paulo o último caso de raiva em cão ocorreu em 1983 e no Estado de São Paulo, o último caso de raiva nessa espécie, pela variante canina do vírus rábico, ocorreu em 1998 em município da região de Araçatuba. De 1998 até o momento no Estado de São Paulo foram feitos diagnósticos laboratoriais de 24 casos de raiva em cão e 12 em gato, todos por vírus da raiva / variante de morcego.

São Paulo, 16 de dezembro de 2011

Comissão Estadual de Coordenação do Programa de Controle da Raiva Instituto Pasteur

ARTRITE SÉPTICA EQUINA EM NEONATO DECORRENTE DE ONFALOFLEBITE DIAGNOSTICADA NA CIDADE DE MANAUS-AM

Camila Segaspini Botejo^a*, Jéssica da Silva de Lima^a, Antônio Augusto Ferreira de Souza^a, Fábio Silva de Souza^b, José Joffre Bayeux^c

Introdução: A Artrite Séptica Equina (ASE) é uma patologia que acomete os potros e também os equinos adultos, portanto não tem predisposição quanto à idade, sexo ou raça. É uma das principais doenças progressivas e erosivas das articulações. Nos casos de ASE faz-se necessário um atendimento clínico imediato para que se obtenha um prognóstico favorável. A contaminação da membrana sinovial por via hematógena pode ser causada pelos organismos presentes nos vasos sinoviais ou uma disseminação a partir de um foco contíguo. A via clássica da contaminação hematógena é a umbilical, mas não pode ser considerada única, pois a doença pode estar associada também a pneumonias, enterites ou qualquer outra forma de infecção sistêmica. Em neonatos, o risco de infecção articular é maior durante os 30 primeiros dias de nascido. O diagnóstico de ASE se dá através de um acurado exame clínico, atentando-se a sensibilidade articular, edema, calor, ao grau de claudicação. Para confirmar o diagnóstico podemos utilizar o exame radiográfico, porém a artrocentese é o melhor método, que consiste na coleta e análise do líquido sinovial. O tratamento da ASE tem como objetivo eliminar o microrganismo causador da doença, remover os produtos deletérios da inflamação sinovial e a fibrina que podem danificar a cartilagem articular. A seleção do antibiótico deve ser baseada na cultura e antibiograma realizados. Embora esquemas de tratamento com antibióticos potentes de amplo espectro devem ser usados antes da disponibilidade do resultado da cultura. Gentamicina e Amicacina são os antibióticos utilizados mais comumente por via intra-articular. Relato: Foi atendido um potro, fêmea, sem raça definida, 07 dias de vida, com claudicação intensa do membro posterior esquerdo, onfaloflebite com presença de miíase, articulação tíbiotársica esquerda edemaciada, quente e dolorosa à palpação. O exame clínico apresentou o animal com um aumento da temperatura corpórea, 39,1^oC, taquicardia, taquipinéia, tempo de preenchimento capilar de 3”, o tratamento inicial realizado com uma lavagem articular utilizando 3 litros de Ringer com Lactato e a terapia instituída com Flunixina meglumina (1,1mg/kg, SID) e BenzilPenicilina G (Procaína 300.000UI, Potássica 300.000UI, Benzatina 600.000UI+Estreptomicina 500mg) na dose 1mL/12 a 38kg de peso, 5mL BID (IM) por 20 dias, associada a Gentamicina (40 mg/mL, 8mL SID, por 20 dias) com curativo local, (povidine + pomada antibiótica + gase+ algodão+ atadura) BID por 20 dias. Sem apresentar melhora clínica, no 2^o dia de tratamento coletou-se líquido sinovial e sua avaliação mostrou diminuição de densidade, aumento de neutrófilos, macrófagos e hemácias; a cultura foi negativa. Hemograma apresentou Leucocitose por neutrofilia. A terapia antimicrobiana inicial foi mantida. Notou-se início da melhora clínica após a 3ª lavagem articular e controle efetivo da dor, sendo administrado 1 única dose de amicacina 1g/4mL intra-articular. A antibióticoterapia foi suspensa após 20 dias do início das lavagens articulares e a alta dada após 25 dias. Resultado: redução no quadro de dor, redução de edema articular, ausência de sinais flogísticos, claudicação leve, cicatrização umbilical, eliminação total da miíase. Conclusão: A lavagem articular com Ringer Lactato removeu os produtos deletérios da inflamação sinovial, mostrando-se eficiente no tratamento da artrite séptica quando associada antibióticoterapia.

^aGraduandos do curso de Medicina Veterinária, Escola Superior Batista do Amazonas, ESBAM, Manaus, Amazonas, Brasil. *camilabotejo@yahoo.com.br.

^bProfessor do curso de Medicina Veterinária, Escola Superior Batista do Amazonas, ESBAM, Manaus, Amazonas, Brasil;

^cMédico Veterinário, Autônomo, jjveterinário@hotmail.com

ARTRITE SÉPTICA EM NEONATO COM ONFALOFLEBITE

Orquiectomia bilateral

Revisão anatômica, indicações, técnicas e as complicações mais comuns.

As complicações associadas à castração equina são conseqüências comuns de ações clínico-cirúrgicas resultantes de atos executados por charlatães ou mesmo reações individuais do paciente equino  O conhecimento do desenvolvimento embriológico e anatomia topográfica são essenciais para diferenciar o anormal de estruturas normais e minimizar tais fatos. Estas complicações por diversas vezes são atribuídas à execução irregular do ato cirúrgico por leigos ou charlatães que oferecem seus serviços por preços irrisórios ou mesmo sem custo algum. Como em qualquer ato cirúrgico, o animal deve ser avaliado e examinado clinicamente para a correta indicação da técnica e do acesso a serem aplicados (p.e. laparotomias para-medianas ou laparoscopias pelo flanco em animais criptorquidas). Os riscos anestésicos devem ser discutidos e demonstrados, juntamente com a explanação das possíveis complicações pós-cirúrgicas.

As complicações mais freqüentes de uma castração incluem o edema pós-operatório, hemorragia excessiva, eventração, funiculites, peritonites, hidrocele, danos ao pênis e a continuidade do comportamento de garanhão.

Este artigo exemplificará além dos métodos corretos de tal ação, a sua real indicação e possíveis complicações.

“Castrar ou não Castrar, eis a questão….”

O animal castrado parece a muitos proprietários um animal que perdeu algo, com valor comercial menor, sem brio ou mesmo sem o ímpeto machista de um garanhão.

Felizmente esta mentalidade já esta sendo alterada por boa parte dos criadores e sendo bem assimilada pelos proprietários finais.

Um animal inteiro, ou seja, um garanhão, tem por finalidade a perpetuação do fenótipo e do genótipo, ou seja, as características externas de uma boa conformação agregadas ao histórico genético dos seus antepassados ligadas a excelência esportiva e/ou linhagens de conformação.

Seguindo esta linha de pensamento a dúvida de castrar ou não um animal deve ser do criador e não do proprietário final que mantém o animal para o esporte e lazer. O criador tem um dilema muito maior, pois como saber se um potro de dois a três anos de idade (idade ideal para a cirurgia) irá ser um campeão da raça ou meramente mais um entre muitos. A correta avaliação de um garanhão é muito importante. Um garanhão ruim que traz prejuízos ao haras, às vezes pode ser um excelente cavalo de trabalho, bonito e habilidoso.

Os proprietários devem ser informados das qualidades de um animal castrado e não do revés de possíveis descobertas de um criador famoso que castrou um potro campeão.Os animais castrados destinados ao proprietário final sejam eles, para trabalho, lazer ou esporte são muito mais concentrados, seguros, fáceis de incluir no esquema de manejo da propriedade e por diversas vezes até mais qualificados ou com melhoras no desempenho atlético. Os acidentes de manejo com garanhões vendidos a estes tipos de “consumidores finais” são muito comuns, desde acidentes no lazer de final de semana com o animal selado, até acidentes entre os próprios animais do rebanho.

Então pergunto, porque não castrar um animal sem utilidade exclusivamente reprodutiva?

Hoje em dia grandes criadores, haras de grande renome no hipismo e turfe nacional, ranchos criatórios das diversas raças de trabalho e esporte e grandes cabanhas sulistas oferecem seus produtos castrados e prontos para as utilidades a que se destinam.

A questão financeira do animal com a depreciação do valor deste ou daquele animal castrado geralmente repercutem a falta de conhecimento do avaliador, excluído do mercado mundial ou mesmo da tendência de vendas deste tipo de cavalo. Em mercados mais bairristas aonde ainda o garanhão para o lazer ou trabalho é considerado melhor que um castrado, infelizmente há uma avaliação depreciativa. O proprietário final, o qual não está interessado em comercialização de animais ou mesmo preza pela segurança e maneabilidade, não terá dúvidas em qual animal adquirir ou mesmo de castrar um animal.

O comportamento de um castrado muda? Sim e muito, a testosterona um hormônio androgênico, produzido pelos testículos, responsável pela libido do animal irá decrescer vertiginosamente como a retirada destas estruturas.Fisicamente não há diferenças externas, porém, o cavalo castrado fica mais calmo e, portanto menos estressado, perdendo gradativamente a libido, passando a se alimentar melhor e tendo um ganho de peso acentuado, com um comportamento cada vez mais pacato. O instinto sexual do animal castrado vai diminuindo aos poucos até que termine a quantidade de testosterona circulante, quando ele perde então a capacidade de fecundar. Esse tempo levará em média de 45 a 120 dias, sendo que, após esse tempo à probabilidade de fecundação é zero, apesar de alguns animais permanecerem com a libido ativa por muito tempo, sendo aptos ainda durante um período, a detectar cios e fazer montas em éguas, sem que isso cause prejuízo a ambos.

Meu cavalo é garanhão e não apresenta este comportamento impetuoso, porque?

A medicina veterinária não é matemática, então cada animal é um indivíduo com comportamentos diferenciados e aptidões singulares. Existem cavalos inteiros sem um comportamento sexual ativo e animais castrados indomáveis.  A avaliação do animal, executada pelo veterinário e endossada pelo proprietário, deve ser a mais clara e ampla possível, evitando assim, falhas irrecuperáveis.

Revisão Anatômica

Anatomia Testicular

A anatomia testicular eqüina está ligada intrinsecamente a termoregulação, onde podemos identificar áreas demarcadas pelas sinuosidades de muitos dos vasos sanguíneos, justamente para a regulação térmica dos testículos. A produção e o armazenamento espermático ocorre dentro destas estruturas, as quais mantêm uma temperatura cerca de dois graus abaixo da temperatura corpórea.

O estudo anatômico da região e a técnica cirúrgica empregada garantem ao animal uma recuperação sadia e rápida.

Apenas o médico veterinário com conhecimentos anatômicos regionais, poderá intervir em casos de acidentes cirúrgicos como, por exemplo, uma hemorragia, sendo desaconselhável a execução deste ato cirúrgico por leigos ou charlatães (práticos).

Considerações pré-operatórias

Antes da castração todos os cavalos devem passar pelo exame físico que inclui um exame externo do trato reprodutivo, principalmente palpar o escroto e os canais inguinais para certificar a presença dos dois testículos e a ausência de uma hérnia inguinal.

A avaliação do animal por meio de hemograma completo e a profilaxia para o tétano também são de grande valia.

O jejum alimentar de 12 horas é preconizado para evitar problemas gastroentéricos e favorecer a indução e manutenção anestésica.

A castração pode ser executada com o cavalo em estação (em pé) sedado e com anestesia regional ou com o cavalo em decúbito lateral sob anestesia geral. A escolha é em grande parte baseada na experiência e preferência do cirurgião e na índole do animal.

Técnicas cirúrgicas

A cirurgia executada em cavalos normais, sem alterações anátomo-patológicas, tem a duração de 30 a 45 minutos (em estação ou em decúbito lateral) independente da técnica escolhida (aberta, fechada ou semi-fechada). As diferentes técnicas são decorrentes da preferência de cada cirurgião e mantém um grau de eficiência semelhante.

Em cavalos criptorquidas (um testículo no escroto) ou monorquidas (ausência de testículos no escroto) podemos utilizar as seguintes técnicas e localizações:

• Inguinal
• Para inguinal
• Suprapúbica para-mediana
• Flanco
• Laparoscópica

Cada técnica tem as suas vantagens e desvantagens (custo x benefício), as quais devem corroborar em favor do bem estar do animal e a decisão deve ser de comum acordo entre o proprietário e seu veterinário.

Os exames clínicos (raça, idade, peso, estado nutricional, vacinações, exame físico,…), unidos aos exames complementares, podem identificar contra-indicações para tal ato, por exemplo, um animal monorquida (detecção de taxas de testosterona no soro ou plasma seguido ou não da estimulação por HCG) ou um animal com mais de dez anos com o testículo apresentando fibroses e hidrocele, auxiliando na decisão correta da técnica cirúrgica a ser empregada ou do seu cancelamento.

Complicações pós-cirúrgicas

1. Edema pós-cirúrgico:

Algum grau de edema prepucial e escrotal nos primeiros 06 dias é considerado normal, regredindo antes de 09 dias. Inchaços excessivos configuram uma complicação comum e tipicamente acontecem pela drenagem inadequada através da ferida cirúrgica.

Causas mais comuns:

• Pouco exercício ou mesmo estabulagem excessiva no pós-operatório,
• Drenagem linfática pobre,
• Trauma cirúrgico excessivo e
•  Infecção.

O edema pós-operatório pode ser evitado instituindo uma incisão escrotal grande (avaliar a enfermagem diária), retirada de tecido excessivo, removendo o tanto o quanto possível da túnica vaginal.

O uso de duchas e exercícios controlados, e o uso de drogas antiinflamatórias podem reduzir este edema. O proprietário pode começar a trabalhar o cavalo 24 a 48 h depois da cirurgia. O edema excessivo no pós-operatório é doloroso e impede a movimentação do animal.

No caso de ocorrer um fechamento precoce das feridas cirúrgicas escrotais, pode ser benéfico reabri-las para facilitar a drenagem, até que a redução do edema. Tratamentos antimicrobianos também devem ser instituídos se ocorrer descargas purulentas no local da incisão. Problemas secundários associados com um edema severo incluem fimose, celulite, infecção e disúria.

2. Hemorragia

A hemorragia pode acontecer durante, imediatamente depois ou vários dias após a cirurgia.

O sangramento proveniente da região do escroto, depois de executada uma castração em um animal sadio é comum, porém se há uma hemorragia profusa, contínua e que não cessa ou decresce em 15 minutos, deve ser considerada excessiva. Este tipo de sangramento geralmente é originário da artéria testicular, mas também pode ser procedente de uma ruptura traumática ou dilaceração dos ramos do plexo pudendo. A hemorragia arterial geralmente é resultante de uma emasculação inadequada. O emasculador deve ser aplicado perpendicular ao cordão espermático (sem tensão), e executada uma incisão com uma lâmina eficaz, evitando lacerações.

Os parâmetros ideais para a interrupção de uma hemorragia oriunda de uma castração dependem do método utilizado, região afetada e condições para a execução destas ações. O método cirúrgico (decúbito dorsal) é sem dúvida a melhor maneira para a identificação e interrupção da hemorragia, porém devemos ter cautela com a anestesia destes pacientes depauperados e nem sempre estamos providos da facilidade de um centro cirúrgico para o apoio veterinário.

A maneira mais efetuada, a campo, é a possível identificação do local e a sua ligadura proximal. No caso de uma identificação presuntiva, o uso de um fórceps para a apreensão e hemostase do cordão espermático é preconizado, sendo retirado de 12 a 24 horas após a interrupção do sangramento. Se não há como identificar ou providenciar uma apreensão segura destas estruturas hemorrágicas, normalmente o escroto é suturado com um chumaço de gazes no seu interior, na tentativa de promover a hemostasia (Hemostasia: processo pelo qual se impede o sangramento: Pode ser feita com fios cirúrgicos, suturas mecânicas, esponjas absorvíveis ou unidades de eletrocirurgia) através da coagulação do sangue pela pressão exercida.

Esta é a complicação mais comum em atos cruentos executados por práticos, levando o animal a óbito em 12 a 24 horas, sendo somente pela hemorragia profusa ou mesmo acompanhadas por tentativas absurdas para cessá-la, como a introdução de borra de café, terra, estrume de vaca, ferros incandescentes, etc…

Denuncie estes atos à polícia, isto configura maus tratos e exercício ilegal da profissão.

3. Eventração

Eventração: saída total ou parcial das vísceras através de abertura muscular na parede abdominal ficando protegidas somente pelos tegumentos superficiais.

A eventração pelo anel vaginal através da incisão escrotal é incomum, geralmente acontecendo dentro de 4 h, podendo acontecer até seis dias após a cirurgia. A eventração do intestino delgado compõe 67% dos casos enquanto o prolapso omental incluem o restante.

Os fatores predisponentes incluem uma hérnia inguinal indetectável (a palpação do escroto e regiões inguinais podem identificar hérnias em potros), presença de estruturas viscerais adjacente ao anel de inguinal interno, e aumento da pressão abdominal.

Se ocorrer uma evisceração o objetivo principal deve ser a limpeza e proteção do intestino e evitando que seja excessivamente traumatizado ou contaminado. O intestino deve ser protegido por uma toalha umedecida amoldada em uma funda e o animal encaminhado ao centro cirúrgico. A taxa de sobrevivência de 85 a 100% pode ser esperada quando o tratamento apropriado é instituído.

O uso de antibióticos de largo espectro e anti-inflamatórios devem ser iniciados o mais breve possível.

O prolapso do omento pelo anel inguinal normalmente pode ser administrado com uma sedação para a transecção do omento prolapsado o mais proximal presumível, na recuperação, o cavalo deve ser mantido quieto em uma baia por 24 a 48 h. A evisceração do omento pela da ferida escrotal é muito menos séria que a eventração intestinal.

4. Funiculite

A funiculite é a inflamação do cordão espermático, normalmente é um processo séptico que se desenvolve como uma extensão de uma infecção escrotal ou de um emasculador ou ligadura contaminada.O fracasso de uma remoção da túnica vaginal e do músculo cremaster externo durante castrações abertas predispõe cavalos a funiculites sépticas. Os sinais variam de pirexia (febre), claudicação, edema inguinal e escrotal e descarga crônica de secreções purulentas.

Há casos em que após vários anos depois de castrado  o animal desenvolva a funiculite, nos casos agudos, freqüentemente são sanados com uma terapia antimicrobiana e o estabelecimento de drenagem, mas ocasionalmente a remoção cirúrgica do segmento infetado é requerido.

A extensão do processo séptico pelo anel inguinal e pela cavidade peritoneal é possível mas incomum, se ocorrer, o prognóstico torna-se de reservado a pobre.

5. Peritonite

As cavidades vaginais (do escroto) e peritoneal se comunicam e a peritonite asséptica após a castração é comum. A peritonite séptica é rara, mas deve ser considerada onde sinais de dor abdominal, pirexia, taquicardia, diarréia, perda de peso e relutância ao andar estão presentes. Neutrófilos tóxicos ou degenerados e bactérias intracelulares achadas na abdominocentese confirmam o diagnóstico. O tratamento consiste no uso de antibióticos apropriados, terapia antiinflamatória, drenagem e lavagens peritoneais, e drenagem adequada pelo escroto. Este tipo de complicação gera um prognóstico pobre, pois a extirpação das estruturas contaminadas e o controle bacteriano no peritôneo é difícil e oneroso, muitas das vezes sendo indicada a eutanásia do animal..

6. Hidrocele

A hidrocele é o acúmulo de fluído estéril, âmbar, dentro da túnica vaginal. Pode ocorrer logo após ou anos depois da castração, sendo implicada a retirada insuficiente da túnica vaginal, principalmente em mulas.

O tratamento é executado pelo veterinário, drenando este acúmulo e em casos mais graves, seccionando a túnica excedente próximo ao anel inguinal.

7.   Comportamento masculino continuado

A castração não elimina o comportamento sexual de um garanhão em 100%dos castrados, estatisticamente 75% dos animais castrados mudam este comportamento, mas 25% ainda apresentam sinais de libido.

Vários autores estudam tal fato e implicam na falha da remoção do epidídimo, testículos ectópicos, produção de hormônios andrógenos pelas glândulas adrenais e razões psicológicas. Bem, andrógenos não são produzidos pelo epidídimo, então a ausência ou presença desta estrutura não influi na manutenção deste comportamento. A produção deste hormônio por testículos ectópicos ou pelas glândulas adrenais nunca foi estabelecida em cavalos, sendo improvável a causa deste comportamento pós-cirúrgico.

É provável que o fator psicológico represente uma interação social normal entre cavalos e, talvez por esta razão, animais adultos não apresentam esta porcentagem de êxito no pós-cirúrgico.

No caso de um comportamento excessivo ou histórico de uma castração de comprovação obscura (monorquidismo), a dosagem hormonal pode ser usada para estabelecer se há tecido testicular presente.

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Sarcóide Equino
José Joffre M. Bayeux

O tumor que mais afeta os equídeos, muares e asininos é o Sarcóide Cutâneo.
É um tumor fibroblástico, não maligno e localmente agressivo. Aparentemente não há predileção por idade, sexo, raça, cor ou época do ano, mas vários relatos informam a ocorrências deste tipo de lesão em animais com mais de 10 anos de idade e geralmente múltiplas lesões em regiões como a cabeça, membros pélvicos e abdômen ventral.

Estratos da Derme

Derme Normal

Sarcóide Equino

Sarcóide Equino

DIAGNÓSTICO CLÍNICO

Para o propósito de identificação clínica, os sarcóides podem ser divididos em 3 ou 4 grupos. Esses se subdividem em tipos clínicos com duas entidades secundárias que podem ser uma evolução de tumores da categoria principal.

Entidade Clínica Primária

Tipo verrucoso

Este é caracteristicamente seco, caloso ( córneo ) e com aparência semelhante a uma couve-flor e aparece no nível ou acima da pele. Eles têm crescimento relativamente lento e raramente excedem 6 cm de diâmetro, se traumatizado, há uma reação fibroblástica rápida e o tumor pode se modificar para uma mistura do tipo verrucoso com o tipo fibroblástico, com crescimento externo de tecido granulomatoso extremamente rápido. Este crescimento pode se apresentar de maneira séssil ou pedunculada.

Tipo Fibroblástico (Granuloma )

Este tipo inicia-se com nódulos fibrosos e duros de 5 à 10 mm que localizam-se preferencialmente na derme e as vezes no topo da epiderme. Na secção apresentam-se densos e branco-acinzentados. Eles lentamente aumentam de tamanho e eventualmente eclodem através da epiderme, caso ocorra um trauma ou a perda de sua cobertura epidérmica. Podem ser compostos por um grande número de nódulos sésseis ou pedunculados podendo chegar a massas de até 10 kg.

Entidade Clínica Secundária

Tipos Mistos

Este consiste numa associação do tipo verrucoso com o fibroblástico. Esta ocorrência não é comum e a observação clínica levou a conclusão de uma origem do tipo verrucoso que após um trauma modifica-se.
Em resposta a um trauma luminoso, partes das áreas do verrucoso podem se tornar fibroblásticos, mas a situação inversa não é observada.

Alopecia Nodular

Esta pode ser a manifestação mais precoce do tipo fibroblástico, entretanto desenvolve-se lentamente e é caracterizado por áreas alopecias de 2 a 8 cm de diâmetro com um ou mais nódulos dermáticos presentes nesta área. O tumor pode permanecer “adormecido” por vários anos e ocorrer uma regressão eventual.
Injurias ou interferências cirúrgicas normalmente resultam em uma típica reação fibroblástica e o tratamento criocirúrgico dos nódulos não promovem remissão a área de alopecia.

DIAGNÓSTICO LABORATORIAL

De modo geral o sarcóide apresenta-se com uma grande diversidade, podendo assemelhar-se com um papiloma, tecido de granulação crônica, habronemose, fitomicose, carcinoma de células escamosas, neurofibroma, fibromas, fibrosarcomas e melanomas, por isso o exame histológico de uma biópsia é essencial.
A extirpação completa é preferida, uma vez que a remoção incompleta normalmente causa uma reação fibroblástica significativa.
Microscopicamente, a epiderme apresenta acantólise e hiperqueratose. A hiperqueratose muita das vezes apresenta-se em fase avançada. Inclusões hialinas citoplasmáticas de vários tamanhos que normalmente são encontradas nos papilomas bovinos são frequentemente encontradas no epitélio hiperplásico. Hiperplasia pseudo-epitelial com extensões epiteliais profundas dentro do tecido adjacente são características comuns e muitas vezes proeminentes em alguns sarcóides, à menos que uma erosão ou uma inflamação no tecido tenham ocorrido, a camada basal da epiderme permanece em ordem e intacta. Acúmulo de queratina em regiões mais profundas no epitélio ocasionalmente levam a formação de escamas ou pequenos cistos de inclusão epitelial. O caráter ameaçador do sarcóide equino reside no componente dermatológico dos fibroblastos imaturos. A maioria dos sarcóides equinos são compostos por estes fibroblastos, que contém um núcleo de tamanho variável e várias figuras mitóticas dos tumores de crescimento rápido. Embora muitos dos fibroblastos necessitem de distinções histológicas, muitas regras de diferenciação podem ser observadas, e vários patologistas consideram o sarcóide equino como fibrosarcoma ou neuro-fibrosarcoma.
Células fibroblásticas da junção derme/epiderme são frequentemente orientadas perpendicularmente à membrana basal, como uma barreira. Esta junção é provavelmente um traço característico do sarcóide equino.
A maior área de células fibroblásticas contém uma abundante quantidade de mucopolissacarídeos, concentrados em áreas mais altas, as áreas mais baixas contém maior quantidade de colágeno e não contém mucopolissacarídeos, tornando assim impossível determinar a área de junção do tumor com a derme.
Como o sarcóide equino não metastatisa, o reconhecimento dessas extensões como invasões são improváveis. O fracasso da remoção cirúrgica destas extensões é provavelmente a explicação da alta porcentagem de recorrência.
Um pequeno grupo de células mastocitárias também são encontradas em alguns destes tumores. Basófilos estão disseminados e não são muito comuns. Acúmulo perivascular de células inflamatórias crônicas (linfócitos, mastócitos, histiócitos, eosinófilos e células plasmáticas) estão confinadas a uma área próxima a derme e só raramente são encontradas no tumor.

EPIDEMIOLOGIA

São supostamente de origem viral (isto é clinicamente suportado por sua natureza infecciosa ) como indicador da ocorrência de sua epizoonose e de sua transmissão. Sua relação com o vírus do papiloma bovino está sendo postulada.
Isto levou a controvérsias sobre uma possível etiologia viral do sarcóide equino, pois o DNA – vírus do papiloma bovino tem sido encontrado em grandes proporções no sarcóide equino de ocorrência espontânea.

TRATAMENTO

Antes de o tratamento ser iniciado, um cuidadoso estudo de cada caso deve ser realizado. Um prognóstico menos favorável deve ser dado quando repetidos tratamentos prévios foram fracassados, particularmente na região dos membros.
Os sete tipos de tratamento disponíveis incluem:

1. Ligadura
2. Medicação local
3. Vacinação ou ativação do sistema imune
4. Remoção cirúrgica por eletro cauterização
5. Criocirurgia
6. Radioterapia
7. Hipertermia
8. Outras Técnicas e Medicações

1 – LIGADURA

Pequenos sarcóides pedunculados podem ser tratados por ligadura elástica com lycra ou tira forte de borracha, onde há excesso de pele disponível. O sarcóide é extraído para que fique uma área de pele limpa e normal. A ligadura tem de ser feita bem junto à pele na base normal da mesma. O processo demora de 10 a 14 dias para sua completa resolução.

2 – MEDICAÇÕES LOCAIS

Aplicação tópica de agentes citotóxicos como o 5 – fluorvaxil ou 50% de resina de podophylla em álcool podem ser aplicados diariamente por 30 dias após remoção cirúrgica da massa. A pele circundante deve ser protegida com uma geleia de parafina antes da aplicação do medicamento.

3 – VACINAÇÃO OU ESTIMULAÇÃO DO SISTEMA IMUNE

A vacina de verrugas bovinas ou a poxvacina tem sido considera de pouco valor. Auto vacinas tiveram menos que 25% de sucesso.
A terapia com bacilo cametteguerin (BCG) é advogada. Lesões de mais de 6 cm foram tratadas com sucesso, mas no caso de grandes massas, devem ser cirurgicamente reduzidas antes do tratamento com BCG. Outros fatores importantes incluem a dosagem adequada (ainda não estabelecida corretamente), injeção intra-lesional e a capacidade do paciente quanto a resposta imunomediada. Antígenos espécie-específicos foram demonstrados no sarcóide equino. As vacinas de BCG estão comercialmente disponíveis no mercado (reconstituídas ou com adjuvante oleoso com parede de celular modificada).
A vacina comercial reconstituída é injetada em múltiplos locais na base do tumor até que 1 ml for administrado. As vacinas são repetidas a cada duas semanas até ocorrer regressão. A dosagem da preparação com parede celular modificada é baseada na área de superfície do tumor remanescente após a excisão cirúrgica. Múltiplas injeções na lesão nos dá um total de 0,009 ml por mm²da área da superfície. Isto é repetido por sete dias. Injeções subsequentes determinaram reação tecidual. Quando reações moderadas ocorrem, a terceira injeção é dada três semanas após. Se a reação for severa, a injeção é cancelada até a quarta semana. Normalmente 4 injeções são suficientes para a remissão total; a quarta injeção é dada 4 semanas após a terceira injeção, se necessário.
Aplicações adicionais devem ser feitas com extrema cautela.
Mortes por choque anafilático foram registradas após a segunda injeção e alguns autores recomendam o uso de corticoide ( predinisolona 2 mg/Kg ) por via intramuscular junto das aplicações do produto. Ambos tratamentos de BCG tem mostrado altas taxas de regressão da tumoração.

4 – REMOÇÃO CIRÚRGICA

Apesar de simples e largamente utilizada, a retirada dos sarcóides demonstra resultados normalmente frustrantes, ocorrendo reincidência em mais de 50% dos casos. É imprescindível que se remova um mínimo de 0,5 cm a 1 cm de pele sadia ao redor da lesão, caso isto não seja realizado, aumenta-se a porcentagem de reincidência. A sutura não aumenta a porcentagem de sucesso da remoção total. Normalmente quando a remoção cirúrgica é escolhida, o animal recebe anestesia local e sedativos para facilitar a remoção.
A retirada feita através de eletrocoagulação deve ser feita da mesma maneira, removendo-se de 0,5 cm a 1 cm de tecido normal ao redor da lesão e o tecido tumoral dissecado até sua porção onde encontra-se com a derme normal.

5 – CRIOCIRURGIA

Este é o método de eleição para grandes massas e áreas de difícil acesso, produzindo resultados mais consistentes.
O criógeno (cryogen) é o nitrogênio líquido e o uso deste, em spray ou sonda, oferece uma melhor aplicação. Para o tratamento de lesões perioculares pode ser necessário cobrir as estruturas sensíveis adjacentes com uma espuma de polietileno.
Um orifício um pouco maior que a lesão é feito na espuma e faz-se a aspersão do produto com cautela. Deve ser tomado cuidado de cessar a aplicação do criógeno quando a lesão estiver congelada. Todas as lesões devem ser tratadas duas vezes com um círculo de congelamento alternando a -20ºC. O resultado do tratamento está diretamente ligado a uma aplicação efetiva e correta, o congelamento deve ser rápido e em pequenas áreas, seguido por um lento descongelamento até atingir a temperatura ambiente. A monitorização cuidadosa da sonda é importante quando há estruturas delicadas adjacentes ao local à ser tratado. As sondas são colocadas em 0,5 cm da borda do tumor e 0,5 cm de sua base. A área ao redor do tumor deve ser limpa e tricotomizada, todo área do tumor deve ser removida e a hemorragia controlada;
Quando grandes vasos são seccionados, deve-se ter cuidado para que haja uma hemóstase efetiva , pois retardará o processo de congelamento.
Ocorre uma tumefação da área 30 minutos após a aplicação, e esta permanece por vários dias. Como a necrose ocorre ao longo da borda da lesão, vamos ter principalmente um odor fétido. Os proprietários devem ser avisados deste odor, e a cura deve ocorrer ao longo de 8 semanas. A aplicação de produtos antissépticos deve ser preconizada.

6 – RADIOTERAPIA

A radioterapia deve ser sempre realizada por um radiologista qualificado. A base da radioterapia é a destruição seletiva do tecido. Células neoplásicas e inflamatórias são destruídas mais rapidamente que as células normais. Como regra geral a sensibilidade celular a radiação é diretamente proporcional a sua atividade reprodutiva (mitose) e inversamente proporcional a seu grau de diferenciação.
A sensibilidade individual das células é mais influenciada pelo estado do seu metabolismo, e o fator mais importante é a disponibilidade do tecido oxigenado, pois este aumenta à sensibilidade a radiação.
A maioria dos autores concorda que apesar de lesões agudas responderem prontamente a radioterapia, raramente ela é utilizada, isto ocorre por que os outros métodos são mais facilmente utilizados.
Formas comuns de ionização:

-Raio X
-Partículas
– Radiações

Lesões granulomatosas, carcinoma de células escamosas e alguns melanomas respondem bem a radioterapia, mas os resultados com o sarcóide equino não são bons, pois o tecido de granulação crônica responde bem a doses relativamente baixas de radiação (200 Rad.), e o sarcóide, a doses relativamente elevadas (5000 a 6000 Rad.). É essencial que um diagnóstico preciso seja bem realizado antes de se efetuar o tratamento. Em cada caso é recomendado que a massa tumoral seja extirpada até o nível da pele circundante antes da aplicação da fonte radioativa. A radiação sob a forma de Césio ou Irídio tem provado resultados favoráveis aos sarcóides localizados nas pálpebras.

7 – HIPERTERMIA

A aplicação de calor por sonda térmica é moderadamente bem sucedida no tratamento de sarcóides. Até o presente momento não pode ser considerada prática econômica ou eficiente de tratamento.

8 – OUTRAS TÉCNICAS E MEDICAÇÕES

Uma vasta lista de tratamentos alternativos como:

- Vaporização laser: Uso de aquecimento a laser para a destruição do tecido tumoral pode ser usado junto a extirpação cirúrgica.
– Tea Tree Oil: Aplicação tópica tem aparentemente ajudado em alguns casos.

A avaliação da porcentagem foi definida em animais tratados com a remoção completa e que não tiveram recorrência após 3 anos.

Nota: Esta tabela é meramente um apanhado geral de resultados vistos clinicamente.

Caso Clínico

Campolina, Fêmea, 7 anos.

Imagens de um Sarcóide verrucoso na região auricular

Após 2 meses, o tamanho quadruplicou!

Tratamento de escolha:

Remoção cirúrgica adicionada a quimioterapia (cisplatina).

material para biópsia

Aguardando o resultado….

Irei postando aqui caso ocorra recidiva ou cura total…

Até mais….

Hoje, dia19/03, 20 dias após a remoção Unida a quimioterapia:

A histopatologia também confirmou o diagnóstico:
Exame: 33022
Nome: xxxxxxx
Espécie: EQUINA Raça: CAMPOLINA Sexo: FÊMEA
Médico(a) Veterinário(a): JOSÉ JOFRE MARTINS BAYEUX
EXAME HISTOPATOLÓGICO
Material: Fragmento de lesão cutânea em local não informado.
Exaame macroscópico:
Data da Coleta: 28/02/2013 Idade: 2006

Recebido fragmento irregular acastanhado e fibroso em álcool, medindo 4,0 x 3,5 x 3,0 cm nos maiores eixos. Ao corte, mostrou superfície esbranquiçada e lisa. Porções representativas foram submetidas a exame histopatológico após fixação em solução de formol 10%.
Exame Histopatológico:
Observa-se exuberante proliferação de fibroblastos em derme, apresentando núcleo oval a alongado com anisocariose discreta, cromatina pontilhada heterogênea e nucléolos redondos pequenos e proeminentes, formando feixes desorganizados acompanhados por abundante estroma colágeno. Figuras de mitose são ocasionais (0 a 2 mitoses por campo de 400 X). Tal proliferação encontra-se associada a hiperplasia irregular severa da epiderme com formação de cristas interpapilares e focos de ulceração com infiltrado neutrofílico, histiociotário, linfoplasmocitario e eosinofílico associado.
Conclusão: Os achados histopatológicos são compatíveis com sarcóide equino.

VOLTO AQUI PARA POSTAR O RESULTADO FINAL:

FOTO DO DIA 23/05/2013

PORÉM…NEM TUDO É FESTA…

SURGIU UM PEQUENO NÓDULO NO PEITO E A QUIMIOTERAPIA SERÁ INICIADA:

Este é um exemplo de artigo que compila algumas informações sobre a doença, a data de sua publicação é recente (2007) e resolvi divulgá-lo para mostrar que além dos testes autorizados aqui no Brasil, já existem outros muitos mais efetivos e mais rápidos!

Este artigo também demonstra a gravidade da doença e seu controle.

No Brasil os estados do Norte e parte do Nordeste são considerados grandes áreas de focos! A doença está se espalhando pelos outros estados, como Minas gerais, Rio de Janeiro e São Paulo, até no Sul do Brasil já houve casos. Enquanto isso não for tratado como um caso sério de saúde pública nada mudará! O controle deve ser mais rigoroso!!!!

O outro aspecto não menos importante é o prejuízo a equinocultura nacional!

Campeonatos interrompidos, exportações interrompidas, custos de exames e sacrifícios dos animais!

Eu já presenciei a eutanásia de quase uma hípica inteira a quase 10 anos atrás  e não quero ver isso novamente!

A bactéria é de difícil tratamento e pode ser fatal em seres humanos.

Acorda Brasil!

Imagens das lesões:

Clinical signs of chronic glanders in horses include coughing; weight loss; ulcers and nodules on the nasal mucosa; enlarged submaxillary lymph nodes; and nodules that rupture, release pus, and ulcerate Photo: Ulrich Wernery, D.Med.Vet.

Glanders is caused by the gram-negative aerobic bacillus BURKHOLDERIA /Pseudomonas MALLEI. It is characterized by nodular lesions in the mouth, upper respiratory tract and/or skin; legs are often affected in the cutaneous form. Glanders is endemic in the Far and Middle East, northern Africa, eastern Mediterranean, and southeastern Europe. This is a zoonotic disease.

Human, skin. There is extensive ulceration and sloughing of the skin of the forearm and hand; the underlying tissues are edematous and hemorrhagic. Ulcers may be connected by lymphatic vessels (“Farcy pipes”) full of thick purulent exudate.

ISSN 0372-5480 203
Printed in Croatia
Veterinarski Arhiv 77 (3), 203-218, 2007
Glanders in horses: A review of the literature
Falah Khalil Al-Ani1, and Jerry Roberson2*
1Department of Veterinary Clinical Sciences, Kansas State University, Manhattan, USA
2Department of Large Animal Clinical Sciences, University of Tennessee, Knoxville, USA
Al-Ani, F. K., J. Roberson: Glanders in horses: A review of the literature. Vet. arhiv 77, 203-218, 2007.
ABSTRACT
Glanders is a common infectious disease of horses in certain parts of the world. The disease also affects other animal species and is of zoonotic importance. The causative agent is newly classified under the genus Burkholderia and the biochemical characteristics of the bacteria are listed. Clinical signs of the disease vary among horses but may be manifested by cutaneous nodules, bronchopneumonia and/or nasal ulceration. The diagnosis, differential diagnosis, treatment and control of glanders are discussed.
Key words: glanders, equine, horses, bacterial disease, Burkholderia mallei, zoonosis
Introduction
Glanders is primarily a disease of the skin, lymphatics, and respiratory tract of mature horses (RAF, 1984; JULINI, 1990). Aristotle made the first authentic description of the disease in horses in 330 b.c. under the name malignant or bad disease (HENNING, 1956).
Many synonyms have been given to this disease, including cutaneous Droes, Farcy, Farcy Pipes, Farcy Buds, Malleus or Equinia. However, glanders has generally been accepted as the term of choice (JUBB et al., 1985). There are many clinical disorders associated
with glanders which have been recognized with increased frequency in horses (RHEE et al., 1986; SINGH and YADAV, 1989). Only a few reports have appeared with regard to the occurrence of glanders in humans. These have been associated with persons handling
glanderous animals, especially veterinarians (HOWE and MILLER, 1947; GANGULEE et al., 1966). Prophylaxis involves the elimination of all affected horses, routine mallein testing of all exposed animals, and disinfection of the premises (THEVES, 1993; YEHYA, 1994; *Contact address: Jerry Roberson, DVM, PhD, Department of Large Animal Clinical Sciences, 2407 River Drive, University of Tennessee, Knoxville, TN. 37996-4545, USA. Phone: 865-755-8256, Fax: 865-974-5773 E-mail: jrobers8@utk.edu
204 Vet. arhiv 77 (3), 203-218, 2007 NAGAL et al., 1995).

The purpose of this review is to provide an update on the existing knowledge of glanders.

Etiology
Table 1.

Major biochemical properties of Burkholderia mallei

_______________________________________________________________________________________________________

+ = Positive; – = Negative

After the verification of glanders as a clinical entity, scientists started investigating the specific etiology. Workers in Germany reported that equine glanders was caused by an organism, which they termed the glanders bacillus. FLUGGE (1967) called the organism Bacillus mallei. Other scientists proposed the name Loefflerella mallei and then Pfeifferella mallei (HENNING, 1956). MERCHANT and PACKER (1967) preferred the inclusion of the causative organism in the genus Malleomyces. At Cambridge, taxonomists placed the glanders organism in the genus Pseudomonas (WETMORE and GOCHENOUR, 1956; SMITH and CHERY, 1957; ROGUL et al., 1970). It was the only non-motile species in the genus Pseudomonas and required differentiation from P. pseudomallei (SMITH and CHERY, 1957; ROSE and FRIEDMAN, 1980). Taxonomists then classified glanders bacilli in the genus Actinobacillus (EVANS, 1966). The current name, Burkholderia mallei, was proposed in the early 1990’s (YABUUCHI et al., 1992). The new name was based on the 16s rRNA sequences, DNA-DNA homology values, cellular lipid and fatty acid composition, and phenotypic characteristics (YABUUCHI et al., 1992). The organism is a non-motile, non-spore forming, Gram-negative, aerobic slender rod with rounded ends, 2-5 μm long and 0.5 μm wide. Electron microscopy showed that B. mallei have a nucleus, particulate cytoplasm and triple-layered profile of the outer unit membrane component of the cell wall. The cell envelope consisted of a number of different structural layers (AL-ANI et al., 1992). When cultured on suitable media for 1 to 2 days, the organism produced small, round amorphous translucent colonies (WETMORE and GOCHENOUR, 1956; REDFEARN et al., 1966; POPOV et al., 1991). The characteristics of 14 equine isolates of B. mallei are shown in Table 1 (AL-ANI et al., 1998).

Transmission
The mode of infection and transmission of equine glanders has been debated for several years but it is generally agreed that most transmission occurs by ingestion. According to HUTYRA and MAREK (1926), utensils and contaminated food and water could play a role in the transmission of the disease. The degree of survival of the glanders bacilli in tap water indicated that water sources might remain infectious to animals and man for several weeks after contamination (GANGULEE et al., 1966). Burkholderia mallei may be isolated from the manure and the skin of carrier animals. Risk factors for transmission include unsanitary and crowded stable conditions where infectious secretions may be directly passed from one animal to another, or indirectly by use of common grooming instruments (RADOSTITS et al., 1994). Experimental intratracheal deposition of B. mallei produces clinical glanders (LOPEZ et al., 2003). The common house fly (Musca domestica) may play an important role in the spread of glanders when feeding on the oozing lesions of a horse with glanders (HENNING, 1956).
Glanders of horses may occur when crowding and unsanitary conditions prevail (ALANI et al., 1987; JERABEK, 1994; NAGAL et al., 1995). All breeds and sexes of horses are susceptible to the disease, but animals over two years of age are more susceptible to
cutaneous farcy (JUBB et al., 1985; RADOSTITS et al., 1994). Although the disease may develop during any season, its incidence is highest among horses exposed to severe cold weather. Horses receiving inadequate nutrition and kept under poor environmental
conditions are the most susceptible (Al-ANI et al., 1987).
Occurrence
In Iraq, the disease has been reported in the Baghdad province (AL-ANI et al., 1987; AL-ANI et al., 1998). The disease still exists in the Middle East (YEHYA, 1994), in India and Pakistan (VAID et al., 1981; RAY, 1984; UPPAL and YADAV, 1987; KRISHNA et al., 1992;
NAGAL et al., 1995), in Vietnam and Korea (HEO et al., 1987; PARK et al., 1988; SUGIYAMA, 1993), parts of Africa (HENNING, 1956), Italy (GALATI et al., 1973), and China, Russia and Mongolia (ZHANG and LU, 1983). The disease, widespread in United Kingdom in
the nineteenth century, was finally eradicated in 1928. The disease was eliminated from horses in the United States during the 1940s (WISER et al., 1986).
Animal susceptibility
Glanders is a highly communicable disease of horses, mules and donkeys (MAHADEVAN et al., 1987; THEVES, 1993). Horses tend to be chronically affected, whereas donkeys and mules develop the acute form. Apparently recovered animals remain carriers. Dogs and cats may be infected. Wild animals may develop the disease, especially members of the cat family, including lions that have been fed on infected horse meat (HART, 1916; GALATI et al., 1973; ALIBASOGLU et al., 1986). Infections have also been reported in sheep and goats (HU et al., 1958). Guinea pigs and hamsters are reported to be highly susceptible, and die within twenty-four hours following the inoculation of a massive dose, and within 3 weeks after a small one (HENNING, 1956).
Glanders in man
Glanders is zoonotic. It is rare in humans and no epidemics have been reported. Human cases of glanders have occurred in veterinarians and animal caretakers, and in occupational settings such as laboratories. The disease is usually acquired through direct
skin or mucous membrane contact with infected animal tissues (BALLARINI, 1985). The disease in man occurred in Russia during World War I. Chronic glanders in man has been described by a British veterinarian who contracted the disease in India (GANGULEE et
al., 1966). Although glanders had been eradicated from horses in the United States in the 1940s, one recent human case of glanders was reported in a laboratory worker in 2000 (SRINIVASAN et al., 2001). This was the first human case reported in the United States
since 1945 (CDC, 2000). During World War II, six unrelated cases of laboratory-acquired infection with B. mallei occurred at Camp Detrick, Frederick, Maryland (CDC, 2000).
Some of these cases were attributed to inhalation of infectious aerosols generated by spillage of liquid culture media containing the bacterium, although some cases occurred due to cutaneous injuries (VESLEY and HARTMAN, 1988; SUGIYAMA, 1993; WHEELIS,
1998; McGOVERN et al., 1999).
Four clinical manifestations of B. mallei infection in man have been described (ROBINS, 1906; BERNSTEIN and CARLING, 1909; MILLER et al., 1948; GANGULEE et al., 1966). The pneumonic form may develop when bacteria is aerosolized and enters the
respiratory tract via inhalation or haematogenous spread. The incubation period is 1 to  14 days. Pneumonia, pulmonary abscesses, and pleural effusions may occur (UPPAL and YADAV, 1987; WILKINSON, 1993). Generally, there is fever, mucopurulent nasal discharge and a generalized pustular skin eruption. Death invariably occurs in 7 to 10 days. The disease attacks chiefly those who come into close contact with horses, such as ostlers, groomers and coachmen (HOWE and MILLER, 1947; RAF, 1984; RAY, 1984). The localized form occurs when bacteria enter the skin through a laceration or abrasion, and a local infection with ulceration and/or nodular formation develops. Incubation period is 1-5 days. Swollen lymph nodes may develop. The septicemic form is usually fatal within 7 to 10 days. The septicaemia that develops affects multiple systems, including the skin, liver and spleen (HOWE and MILLER, 1947). The chronic form occurs when multiple abscesses develop in the liver, spleen, skin, or muscles. This form also is known as “farcy”.
Pathogenesis
Miller and his group studied the virulence of B. mallei. Their work revealed that strains of very low virulence of B. mallei produced subacute or chronic infection in hamsters, moderately virulent strains produced acute fulminating infections in hamsters and ferrets, and subacute or chronic infection in guinea-pigs, while virulent strains caused the acute fulminating form of the disease in hamsters and guinea-pigs (MILLER et al., 1948). The development of small animal models has allowed an assessment of the role of a number of putative virulence determinants in the pathogenesis of glanders in horses (LOPEZ et al., 2003). Experimental studies by HU (1958) and his colleagues showed that the intravenous or intratesticular inoculation of B. mallei produced acute toxaemia and rapid death in sheep and goats. The subcutaneous injection was also lethal to sheep and goats but the infection was less acute. These authors concluded that the virulence of the strain is responsible for the type of disease produced, and might explain the occurrence of all the
gradations of glanders in horses (HU et al., 1958). Ingestion is the main route of infection (RADOSTITS et al., 1994). This could be explained by the presence of glanderous lesions in internal organs as well as causing orchitis (ZUBAIDY and AL-ANI, 1978; MOHAMMAD et al., 1989). The lungs and upper respiratory passages appear to be the predilection sites (ZUBAIDY and AL-ANI, 1978). Emboli in pulmonary and nasal vessels might be evidence that the organisms are carried to the blood when acquired by ingestion, inhalation or through cutaneous wounds entering the lymphatic system and general circulation and localize in the lungs from which they spread to the nasal passages (ZUBAIDY and AL-ANI, 1978).
Clinical signs and pathological changes
The incubation period is 2 to 3 days following intratesticular injection of B. mallei. Contact infections usually require 2 weeks, but exceptionally virulent strains might require only 7 to 10 days (AL-ANI et al., 1998). The highly variable incubation period under field
conditions (a few days to several weeks or months) led to an arbitrary classification of the disease into two forms: clinical and subclinical or latent glanders (HUTYRA and MAREK, 1926).
In the author’s (Al-Ani) experience, equine glanders can be classified into four forms: cutaneous, pulmonary, nasal, and asymptomatic carrier (AL-ANI et al., 1987). Cutaneous glanders may result from skin injury or may be due to a secondary manifestation of the
respiratory form. It consists of nodules, pustules and ulcers that occur over any part of the body but are most frequently observed on the legs (MOHAMMAD et al., 1989; AL-ANI et al., 1992). These nodules usually appear in chains along the course of the lymphatic
vessels. Initially, the lesions appear as nodules, which tend to break down and form crater-like ulcers discharging thick yellowish viscid and sticky purulent material heavily laden with the glanders organism. This is usually referred to as farcy pipes. Like other
bacterial infections, glanders induces a neutrophilic leukocytosis in the infected horse (AL-KAFAWI et al., 1977). Also, B. mallei infection causes severe anaemia probably because of depressed erythropoietic activity of the bone marrow (AL-KAFAWI et al., 1977).
The pulmonary form of equine glanders is the most common clinical manifestation of the disease. It is characterized by the formation of round, greyish, firm, encapsulated nodules embedded throughout the lung tissue (ZUBAIDY and AL-ANI, 1978). Cough and high fever reflect the fulminating bronchopneumonia that characterizes the acute form. At necropsy, most of the pulmonary lesions are discrete firm miliary granulomatous nodules which have a caseonecrotic centre with degenerate neutrophils (ZUBAIDY and AL-ANI,
1978). The nasal form of glanders appears in the form of nodules or ulcers in the upper air passages. The ulcers are commonly seen on the lower parts of the turbinate and on the cartilaginous nasal septum (JUBB et al., 1985). A bloody mucopurulent nasal discharge
appears when those nodules rupture. The asymptomatic carrier form of glanders develops after a period of illness of some months. The affected equine makes an apparent recovery but persists as an occult case. Mallein test is positive but no obvious skin lesions can be
seen (AL-ANI et al., 1987).
Diagnosis
Glanders may be diagnosed based on clinical signs, the mallein test, serological tests and bacterial isolation (ALLEN, 1929; UPPAL and YADAV, 1987; THEVES, 1993; PRITCHARD, 1995).

The following diagnostic tests can be performed:
1. Isolation and identification of the causative agent.
Culture of B. mallei from an unopened cutaneous nodule, lymph node or pulmonary lesion is of diagnostic value (AL-ANI et al., 1998). Cultured swabs of the purulent contents on glycerin agar reveal small, round, amorphous, translucent colonies (MILLER et al.,
1948; QUINN et al., 1994; OIE, 1996). Its Gram stain morphology, biochemical activities and male guinea-pigs inoculation (MILLER et al., 1948; AL-ANI et al., 1998) can identify B. mallei. Many different media have been developed to support the growth of B. mallei
(ROGUL et al., 1970). Brain heart infusion agars supplemented with 3% glycerin have been used to propagate the organism in large quantities. The Straus reaction is performed by the intra-peritoneal injection of male guinea pigs with suspected materials to help in
diagnosis. Swelling and periorchitis occur 3 to 7 days post-inoculation.
2. Cell- mediated immunity tests.
An in vivo test of cell-mediated immunity includes the commonly used intradermopalpebral mallein test (ROSE and FRIEDMAN, 1980; VERMA et al., 1994; OIE, 1996). The test is performed by injecting 0.1 mL of mallein into the skin close to the edge of the lower eyelid. A positive reaction usually develops within 48 to 72 hours and is characterized by marked oedema of the lid with blepharospasm and severe purulent conjunctivitis. The mallein test has a positive predictive value of 92% in acute and chronic cases and a negative predictive value of 96% in advanced cases (WILSON and MILES, 1975). Others have reported limitations in sensitivity, especially in clinically advanced cases, (JANA et al., 1982) and false-positives associated with Streptococcus equi infections (AL-ANI, 1987). The mallein test may cause uninfected horses to produce antibodies against B. mallei causing a positive complement fixation test (CFT) (HAGEBOCK et al., 1993). An in vitro test of cell-mediated immunity is the lymphocyte stimulation test. A combination of lymphocyte blastogenesis, CFT and culture for the diagnosis of glanders yields high sensitivity and specificity rates.
3. Serological tests.
Serological tests have the greatest application in epidemiological investigations. The presence of more than one isolate in an area might complicate the serologic interpretation, although variable data indicate that common antigens are shared by different isolates
(MISRA and ARORA, 1990).

 a. Agar-gel immunodiffusion (AGID) test.
The AGID test has been used successfully as a screening test for the diagnosis of glanders (SEN et al., 1968; AL-ANI, 1989). The main disadvantage of this test is that large amounts of antibodies (a titer ≥ 1:128) are necessary to produce visible precipitin lines.
The AGID test is rapid, inexpensive and accurate in clinical cases of glanders and results are available within 48 hours.
b. Counterimmunoelectrophoresis (CIE) test.
Counterimmunoelectrophoresis is based on the principle of immunodiffusion modified by the electrophoretic driving of the antigen and antibody towards each other. test is currently used to detect antibodies in the sera of infected horses (JANA et al., 1982). This test is rapid, simple, economic and suitable for the screening of a large number of sera.
c. Fluorescent antibody (IFA) test.
The IFA technique has been developed for diagnosis of glanders (MA et al., 1986). Of 53 naturally affected mules, 47 were positive to IFA, in close agreement with that of ELISA (MA et al., 1986). It was concluded that IFA is quick and simple for the diagnosis
of glanders. Also, IFA distinguishes between the antigens of B. mallei and the antigens of other bacteria, which are easily confused by the CFT.
d. Indirect haemagglutination (IHA) test.
Passive HA test can be routinely used for herd diagnosis and survey purposes (ALANI et al., 1998). Titers ≥ 1:80 are regarded as positive. In India, an HA titer of 1:640 is considered positive (GANGULEE et al., 1966).
e. Complement Fixation Test (CFT).
The CFT has been used as a reliable test for the diagnosis of glanders (SEN et al., 1968; VERMA, 1990; AL-ANI et al., 1992). A titer of 1:32 may be regarded as positive. POPPE (1919) tested 2665 by CFT. His results showed that 26 horses gave false-positive results
and 59 horses gave false-negative results. There is general agreement that the CFT is superior to other serological methods in diagnosis of glanders (SEN et al., 1968; AL-ANI et al., 1993). However, according to WILSON and MILES (1975), CFT may give a positive
cross-reaction in horses suffering from strangles, equine influenza or petechial fever, and in emaciated horses not suffering from glanders.
f. Enzyme linked immunosorbent assay (ELSA).
The ELISA has been developed recently (NIEDERWOHRMEIER and BOHM, 1990; VERMA et al., 1990; AL-ANI et al., 1993). In a comparative study conducted in Iraq, 125 horses’ sera were tested by ELISA, CFT, AGID and HA and compared with culture
results. Results showed that ELISA correctly identified 100% of confirmed clinical cases of horses with glanders, whereas the latter tests gave only 90.9% positive reaction (AL-ANI et al., 1993). Thus, ELISA test could be routinely adopted as a highly sensitive
diagnostic test for glanders.
g. DNA-sequencing and Polymerase Chain Reaction (PCR) using primers to amplify part of the bacterial genome have been developed to differentiate between glanders, melioidosis and other related organisms (YABUUCHI et al., 1992; GEE et al., 2003; GODOY et al., 2003). The use of 16S rRNA gene sequencing to rapidly identify B. mallei, B. pseudomallei, and differentiate them from closely related organisms by a molecular method, has been used (GEE et al., 2003).
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h. Bacteriophage specific for B. mallei has been developed (WOODS et al., 2002). Bacteriophage phiE125 has been found to form plaques on B. mallei but not on any other bacterial species tested, including B. thailandensis and B. pseudomallei.
Differential diagnosis
Glanders might be clinically confused with epizootic lymphangitis, ulcerative lymphangitis, strangles and sporotrichosis. The differential diagnosis between thesediseases should be conducted because of the strict control measures required by legislation,
and is as follows:
1. Epizootic lymphangitis is a chronic granulomatous and suppurative fungal infection chiefly affecting horses (AL-ANI and AL-DELAIMI, 1988). The causative organism is the fungus, Histoplasma farciminosum. The disease involves the cutaneous lymphatics, may be asymptomatic or mild and may result in an apparent recovery persisting as an occult infection. Diagnosis can be readily made by the identification of H. farciminosum by direct smears and/or culture.
2. Sporotrichosis is a chronic subcutaneous lymphatic mycosis. It occurs only sporadically in affected groups of animals and this helps to differentiate it from glanders. Positive identification of sporotrichosis could be made on the presence of a gram-positive
fungus, Sporotrichum schenki, which forms single-walled spores.
3. Ulcerative lymphangitis is a bacterial disease of horses and cattle caused by Corynebacterium pseudotuberculosis. The disease is characterized by the formation of nodules in the subcutaneous tissues, particularly around the fetlock joint. Diagnosis is
confirmed by isolation of the causative organism (ADDO, 1983).
4. Strangles is an acute bacterial disease of horses caused by Streptococcus equi. Inflammation of the upper respiratory tract and abscessation of the adjacent lymph nodes characterize the disease. The disease responds well to penicillin therapy.
5. Melioidosis (Whitmore’s disease) is caused by Burkholderia pseudomallei. Glanders and melioidosis are related diseases. They have similar pathophysiologic consequences, although the epidemiology differs. Burkholderia pseudomallei thrive in tropical climates,
and the disease is endemic in Southeast Asia, the Philippines, Indonesia, and other tropical areas. It is most widespread in Thailand, where in one hospital it was responsible for 19% of community-acquired sepsis and 40% of deaths from community-acquired septicaemia (THUMMAKUL et al., 1999). Both humans and other susceptible animals may contract the disease (DANCE, 2000). The organism is distributed widely in soil and water in the tropics. It is spread to humans through direct contact with a contaminated source or by inhalation of aerosols or dust (THUMMAKUL et al., 1999).

Treatment and control
As a rule, veterinary authorities forbid the treatment of any equine species which proves to be infected with glanders (WOLTER, 1984). All infected animals are killed according to laws and legislation. Optimal antibiotic therapy of the disease has not yet been determined. Systemic treatment of glanderous horses with antibiotics, including penicillin and streptomycin, is usually ineffective in controlling the disease. Although there is some contradictory evidence for ampicillin, gentamicin, and tetracycline, evidence has accumulated that enrofloxacin (Baytril®), erythromycin, ampicillin, sulfonamides, gentamicin and tetracycline might be effective against B. mallei. This evidence has emerged from in vitro antibiotic sensitivity testing and from treatment studies in experimentally infected guinea pigs (BATMANOV et al., 1996; AL-ANI et al., 1998). In mice and monkeys doxycycline and ciprofloxacin have been effective therapies
(RUSSELL et al., 2000; KHOMIAKOV et al., 1998). Recently, excellent results have been reported in treating experimentally infected guinea pigs with a single daily 5 mg/kg body mass intramuscular dose of enrofloxacin (Baytril®). This regimen may also be beneficial
in equine glanders (AL-ANI et al., 1998). A few antibiotics have been used to treat humans. According to HOWE and MILLER
(1947) sulfonamides are quite effective in the treatment of man and laboratory animals. Sulfadiazine (25 mg/kg intravenously, four times a day) was efficacious in some cases (HOWE and MILLER, 1947). For localized infection, a 60- to 150-day course of oral
amoxicillin and clavulanate may be used. For severe and/or septicemic disease, the initial 2-week parenteral therapy is followed by oral therapy for 6 months by ceftazidime, combined with trimethoprim and sulfamethoxazole. FATHI et al. (1953) reported that the combination of a formalized vaccine and sulfadiazine is effective in the treatment of horses affected with glanders. Administration
of one dose of an autogenous vaccine, plus a trimethoprim-sulfonamide combination in a daily dose of 20 mg/kg BW for one month, has significantly altered the course of the disease in horses with clinical lesions. Horses with advanced lesions usually failed to respond to treatment. In areas in which glanders is endemic, routine mallein testing at intervals of 3 weeks should be conducted until all reactors have been removed (RADOSTITS et al., 1994).
It is currently recommended that mallein testing and control methods should be instituted simultaneously (BLANCOU, 1994a; 1994b). Culling or isolation of all infected horse, rearing foals in isolation, and thorough cleaning and disinfecting of the environment may
help in controlling the disease. All positive cases should be terminated. Commercial vaccine against glanders is not available. However, the use of a locally produced autogenous vaccine may be of importance. In endemic areas, some authors
recommend routine vaccination of all foals at 6 months of age. Vaccinations are then repeated 3 weeks later and then at 6 months intervals thereafter (AL-ANI, 1989). A killed B. mallei vaccine has shown good protective results (MOHLER and EICHORN, 1914;
ZHANG and LU, 1983).
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Al-Ani, F. K., J. Roberson: Sakagija u konja: pregled literature. Vet. arhiv 77, 203-218, 2007.
SAŽETAK Sakagija je česta zarazna bolest konja u određenim dijelovima svijeta. Bolest napada i neke druge životinjske vrste, a važna je kao zoonoza. Uzročnik je u najnovije doba svrstan u rod Burkholderia. Navode se njegove biokemijske značajke. Klinički znakovi bolesti u konja variraju, a očituju se tvorbom čvorova po koži, bronhopneumonijom i/ili ulceracijama po nosnoj sluznici. Opisana je dijagnostika, diferencijalna dijagnostika, liječenje i kontrola bolesti.
Ključne riječi: sakagija, konj, bakterijska bolest, Burkholderia mallei, zoonoza

Accepted: 28 May 2007

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Texto do

INSTITUTO MINEIRO DE AGROPECUÁRIA – IMA
(AUTARQUIA CRIADA PELA LEI N.º 10.594, DE 07.01.92)

link do site do Laboratório Equalli. http://www.equalli.com.br/

Cristina Bessa

CRMV/SP 33085

11/2013

1. Conceito
   

Os antimicrobianos ou anti-infecciosos são substâncias químicas usadas para combater os microorganismos. Estes podem ser inespecíficos ou específicos.

Portanto temos:

ANTIMICROBIANOS

Os antimicrobianos específicos atuam sobre microorganismos responsáveis pelas doenças infecciosas que acometem os animais, são os quimioterápicos e serão os que abordaremos.

Paul Erlich (1854-1915), definiu como quimioterápico a substância química definida (produzida por síntese laboratorial) que, introduzida no organismo do animal, age de maneira seletiva sobre o agente causador do processo infeccioso, sem causar efeito nocivo sobre o hospedeiro.

Nos dias de hoje há uma tendência de se abandonar o termo quimioterápico quando se tratar do combate a agente infecciosos.

O termo antibiótico foi introduzido por Selman Abrahan, biólogo russo, para definir substâncias químicas produzidas por microorganismos, que têm capacidade de, em pequenas doses, inibir o crescimento ou destruir microorganismos causadores de doenças. Posteriormente, foi necessário aumentar esse conceito, pois tornou-se possível antibióticos por síntese laboratorial parcial ou total.

• ANTIBIÓTICOS – Substâncias químicas produzidas por microorganismos ou seus equivalentes sintéticos que têm a capacidade de, em pequenas doses, inibir o crescimento ou destruir microorganismos causadores de doenças.
• ANTIBIÓTICOS BIOSSINTÉTICOS – São aqueles obtidos a partir de cultura de microorganismos, à qual acrescentam-se substâncias químicas capazes de alterar a estrutura molecular do antibiótico que está sendo produzido.
• ANTIBIÓTICOS SEMISSINTÉTICOS – São obtidos em laboratórios acrescentando-se radicais químicos ao núcleo ativo de um antibiótico isolado de um meio de cultura no qual cresce um microorganismos. Temos como exemplos as penicilinas semissintéticas oxacilina, ampicilina, amoxicilina.
• SINTOBIÓTICOS – Antibióticos obtidos exclusivamente por síntese laboratorial, tanto parcial como total, porém a partir do estudo dos precursores obtidos de microorganismos; por exemplo, o cloranfenicol, que atualmente tornou-se mais barato por ser possível produzi-lo exclusivamente por síntese laboratorial.

Atualmente há uma tendência para usar o termo antimicrobiano referindo-se ao uso de substâncias químicas que atuam sobre microorganismos patogênicos, causando, portanto, doenças infecciosas, independentemente de serem obtidas por síntese laboratorial ou produzidas por seres vivos.

1. Uso em medicina veterinária
   

O uso de antimicrobianos em medicina veterinária é feito com finalidade mais amplas do que aquelas tradicionalmente empregadas em medicina humana.

Em relação ao emprego dos antimicrobianos específicos, o médico veterinário, além de usá-lo terapeuticamente e profilaticamente, também o emprega na metafilaxia e como aditivo zootécnico melhorador do desempenho (também chamado promotor do crescimento ou aditivo de produção).

O uso terapêutico é aquele no qual o antimicrobiano é administrado ao animal ou ao rebanho que apresenta uma doença infecciosa, visando controlar a infecção. Na profilaxia, o uso destes é apenas uma medida preventiva, na qual o médico veterinário quer garantir a proteção contra uma possível infecção; e o uso metafilático de antimicrobiano é feito quando em um rebanho há alguns animais com uma determinada doença infecciosa e o antimicrobiano é empregado visando prevenir a instalação da doença clínica em todos os animais do grupo; como aditivo zootécnico melhorador do desempenho, os antimicrobianos visam diminuir a mortalidade, melhorar o crescimento e a conversão alimentar.

1. Atividades dos antimicrobianos
   

Quando um antimicrobiano inibe a multiplicação da bactéria, mas não a destrói, é chamado de bacteriostático; com a suspensão da exposição ao antimicrobiano a bactéria volta a crescer. Já o antimicrobiano bactericida exerce efeito letal sobre a bactéria, sendo esse efeito irreversível.

A atividade bacteriostática e bactericida do antimicrobiano depende de sua concentração no local. Alguns inibem o crescimento bacteriano em uma determinada concentração, a concentração inibitória mínima, e necessitam de uma concentração maior para matar o microorganismo, a concentração bactericida mínima. Por exemplo, alguns antimicrobianos são considerados bactericidas, como as penicilinas e os aminoglicosídeos, e outros são considerados bacteriostáticos, como as tetraciclinas e os macrolídeos, mas a atividade sobre a bactéria depende da concentração no local da infecção e do microorganismos envolvido. Assim, a penicilina G em concentrações terapêuticas tem atividade bactericida, porém em baixa concentração tem atividade bacteriostática.

1. Classificação dos antimicrobianos
   

Os antimicrobianos específicos podem ser subdivididos em três categorias, considerando sua atividade sobre bactérias (antibacterianos), sobre fungos (antifúngicos) ou sobre vírus (antivirais).

Os antibacterianos podem ser classificados segundo vários critérios, como a estrutura química, a ação biológica (bactericida, bacteriostático), o espectro de ação bacteriano (largo espectro, curto espectro, atuação sobre bactérias gram-positivias ou gram-negativas) e mecanismos de ação. A estrutura química e o mecanismo de ação são os critérios empregados para apresentação dos diferentes grupos farmacológicos dos antibacterianos usamos em medicina veterinária.

• Estrutura química
• Ação biológica (bactericida, bacteriostático)
• Mecanismo de ação

• Espectro de ação (curto, largo)

2.Antibióticos

• Antibióticos

1. Antibióticos beta-lactâmicos (penicilinas, cefalosporinas e outros recentes)
2. Aminoglicosídeos
3. Tetraciclinas
4. Cloranfenicol
5. Macrolídeos
6. Lincosaminas
7. Polipeptídeos
8. Outros

1. Antibióticos betalactâmicos (Que interferem na síntese da parede celular)
   

As penicilinas e as cefalosporinas são polipeptídios cuja estrutura química tem um anel betalactâmico. Ambos os grupos de antibióticos impedem a síntese da parede celular, interferindo na última etapa da síntese do peptidioglicano. Os antibióticos betalactâmicos inibem a atividade da transpeptidase e de outras enzimas chamadas de proteínas de ligação da penicilina (PLP). Essas proteínas catalisam as ligações cruzadas das unidades poliméricas de glicopeptídeos que formam a parede celular. Esses antibióticos exercem ação bactericida, porém deve ser ressaltado que não são capazes de atuar sobre a parede celular já formada; a condição essencial para ação bactericida destes antibióticos é que os microorganismos estejam se multiplicando, quando então há necessidade da síntese da parede celular.

1. PENICILINAS
   

Esta substância é produzida pelo fundo do gênero Penicillium , que tem ação bactericida sobre vários microorganismos patogênicos, e foi descoberto por acaso pelo pesquisador Alexandre Fleming, em 1928.

Classificação

As modificações nas moléculas e o espectro de ação das penicilinas permitem classifica-las em vários grupos.

1. Benzilpenicilinas
   

• Penicilinas naturais

São obtidas a partir de variedades do fungo Penicillium, e são denominadas com letras maiúsculas do alfabeto. Assim, têm-se penicilina K, F, G e X, dentre estas a mais potente é a penicilina G.

A penicilina G é um dos poucos antibióticos, cuja dose ainda é expressa em unidades internacionais (UI). Também conhecida como benzilpenicilina é inativada pelo pH ácido do estômago, e por essa razão é usada exclusivamente por vias parenterais. Apenas 15% do medicamento administrado por via oral chegam na sua forma ativa no duodeno, sendo rapidamente absorvidos.

A penicilina G é utilizada nas formas cristalina sódica e potássica; procaína e benzatina. A diferença entre elas está na sua característica farmacocinéticas. Assim, a penicilina G cristalina (sódica e potássica) quando administrada por via SC ou IM apresenta latência de cerca de 30 min para atingir os níveis terapêuticos, e estes se mantém por 4 a 6 horas. A penicilina G procaína por estas mesmas vias, têm latência de 1 a 3 horas para atingir níveis terapêuticos, que são mantidos por cerca de 12 a 24 horas, porém os níveis séricos são mais baixos do que com a penicilina cristalina. A penicilina G benzatina apresenta latência de 8 horas, com níveis séricos podendo perduras por 3 a 30 dias, só ressaltando que estes níveis são mais baixos e vão decaindo gradativamente e, na dependência do microorganismo, podem ser ineficazes para debelar o processo infeccioso.

Apenas a penicilina G cristalina pode ser aplicada intravenosas, demais só devem ser usadas por via SC ou IM, pois a partir do ponto de administração a penicilina G vai sendo lenta e gradativamente liberada para a corrente sanguínea, mantendo os níveis terapêuticos por período prolongado.

As penicilinas se difundem pelo líquido extracelular e se distribuem por vários tecidos, tendo dificuldade de atravessar a barreira cérebro-sangue íntegra, não são biotransformadas no organismo, sendo eliminadas pelos rins, 90% por secreção tubular e 10% por filtração glomerular. A penicilina G liga-se às proteínas plasmáticas em cerca de 60%; somente aquela não ligada às proteínas exerce atividade antimicrobiana.

As penicilinas naturais têm curto espectro de ação, atuando principalmente sobre bactérias gram-positivas: estreptococos, estafilococos não produtores de penicilinase, Actimomyces sp., Listeria monocytogenes, Clostridium etc. As penicilinas naturais são inativas contra Pseudomonas, a maioria das Enterobacteriaceae e estafilococos produtores de penicilinase.

• Penicilina V

Também chamada de fenoximetilpenicilina, é uma penicilina obtida por fermentação do Penicillium. Tem espectro de ação semelhante ao das penicilinas naturais, diferindo apenas pelo fato de ser resistente ao pH ácido do estômago, podendo portanto, ser administrada por via oral. A eliminação é quase completa após 6 horas de sua administração.

1. Isoxazolilpenicilinas
   

• Penicilinas resistentes às penicilinases

Também são chamadas de penicilinas antiestafilocócicas, pois atuam sobre Staphylococcus
auereus produtores de penicilinase. Foi no início de 1960 que surgiram as primeiras penicilinas resistentes à penicilinase, possuindo, portanto, espectro de ação superior àqueles das penicilinas naturais. São as isoxazolilpenicilinas, a meticilina e a nafcilina, todas penicilinas semissintéticas.

As isoxazolilpenicilinas (oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina e flucloxacilina) são estáveis em meio ácido, isto é, podem ser administradas por via oral. Estas penicilinas são parcialmente biotransformadas no fígado, sendo a eliminação renal, quer da fração biotransformada, quer da fração íntegra. Os níveis plasmáticos adequados destes antibióticos são mantidos por 4 a 6 horas.

A meticilina foi a primeira penicilina betalactamse resistente introduzida para uso clínico em 1960; não é usada via oral porque é ácido-sensível, sofre biotransformação hepática (cerca de 20%), sendo 80% eliminados inalterados, por secreção tubular, pelo rim. Há relatos de S. auereus resistentes a meticilina, particularmente, em cães e cavalos.

A nafcilina pode ser usada via oral, mas sua absorção é baixa (10 a 20% da dose), dando-se referência pelo uso parenteral. Cerca de 60% deste antibiótico é biotransformado no fígado, 10% eliminados de forma íntegra pela bile e aproximadamente 30% eliminados pelo rim.

1. Aminopenicilinas
   

• Penicilinas de largo espectro de ação
  

As penicilinas de largo espectro de ação são semissintéticas e surgiram na busca de medicamentos cada vez mais eficientes, visando atingir a grande maioria dos agentes infecciosos. Todas são sensíveis à penicilinase. Por esse motivo, os inibidores, das betalactamses (ácido clavulânico, sulbactam) podem ser associados a essas penicilinas, a fim de se obter efeito sinérgico sobre bactérias produtoras de betalactamases.

As penicilinas de largo espectro de ação são as aminopenicilinas e as amidopenicilinas. No primeiro grupo encontram-se a ampicilina e suas pró-drogas (hetacilina, metampicilina, pivampicilina, bacampicilina) e a amoxicilina. No grupo das amidopenicilinas tem-se o mecilinam.

A ampicilina foi a primeira penicilina de amplo espectro de ação introduzida em terapêutica, ativa contra cocos gram-positivos e gram-negativos e grande número de gêneros de bacilos gram-negativos. A ampicilina é ácido-estável, sendo bem absorvida por via oral, podendo também ser administrada por vias parenterais. A hetacilina, a metampicilina, a pivampicilina e a bacampicilina são convertidas no organismo animal em ampicilina. A ampicilina é eliminada predominantemente sob a forma ativa na urina e bile.

A amoxicilina é semelhante à ampicilina quanto à estrutura química e o espectro de ação. A característica mais marcante que a diferencia da ampicilina é a sua absorção mais efetiva no trato digestório, podendo alcançar até 90% da dose administrada.

No grupo das amidopenicilinas destaca-se o mecilinam, também chamado de andinocilina. Esse antibiótico apresenta pequena atividade sobre bactérias gram-positivas, mas atua em baixas concentrações sobre várias Enterobacteriaeae (Enterobacter spp., E. coli, Proteus spp., Klebsiella pneumoniae); não atua sobre Pseudomonas aeruginosa. O mecilinam não é bem absorvido por via oral, sendo utilizado por vias parenterais (intravenosa e intramuscular) para obtenção de efeito sistêmico.

1. Penicilinas antipseudomonas
   

• Penicilinas antipseudomonas
  

No grupo das penicilinas antipseudomonas têm-se as carboxipenicilinas (carbeniciolina, ticarcilina) e as ureidopenicilinas (azolocilina, mezlocilina, piperacilina).

A carbenicilina foi a primeira penicilina com a boa atividade contra Pseudomonas aeruginosa e Proteus; é degrada pelo suco gástrico e é pouco absorvida pelo trato digestivo, devendo ser administrada por vias parenterais. É degradada rapidamente por secreção tubular, cerca de 95% são eliminados inalterados pela urina.

A ticarcilina tem características semelhantes às da carbenicilina, porém, é duas vezes mais ativa contra Pseudomonas aeruginosa. É usada exclusivamente por vias parenterais, sendo indicado em infecções graves causadas por bacilos gram-negativos.

As penicilinas antipseudomonas do grupo das ureidopenicilinas de maior interesse em medicina veterinária são: azlocilina, mezlocilina e piperacilina. Nenhum desses antibióticos é resistente à inativação por betalactamses. A mezolocilina é mais ativa que a azlocilina contra Enterobacteriaceae, e a piperacilina tem o maior espectro entre elas. Todas essas penicilinas são administradas por vias parenterais para obter-se efeito sistêmico.

Via de administração: parenteral

• Penicilina V ou fenoximetilpenicilina

Espectro de ação: bactérias gram+

Via de administração: oral

• Penicilinas resistentes às betalactamses (também chamadas penicilinas antiestafilocócicas)

-isoxazolilpenicilinas: oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina

-meticilina

-nafcilina

Espectro de ação: Staphylococcus sp. resistentes às betalactamases;

Pouca atividade contra bactérias gram- devido à dificuldade de atravessar a camada externa da parede celular.

• Penicilinas de largo espectro de ação

-aminopenicilinas: ampicilina (e suas pró-drogas: hetacilina, metampicilina, pivampicilina bacampicilina) e amoxicilina

-amidopenicilinas: menicinam (também chamada de andinocilina)

Espectro de ação: largo, porém são sensíveis às betalactamses

• Penicilinas antipseudomonas

-carboxipenicilinas: carbenicilina, ticarcilina

-ureidopenicilinas: azolocilina, mezlocilina, piperacilina

Espectro de ação: largo com atividade contra Pseudomonas aeruginosa.

Apresentações comerciais

1. Benzilpenicilinas

   Penicilina G: Agrovet (V, procaína+potássica+estreptomicina), Benzetacil Veterinário (potássica+procaína+benzatina), Benzetacil (H, benzatina), Propen (V, potássica+procaína), Pentabiótico (V, potássica+procaína, benzatina, estreptomicina), Wycillin (V, potássica+procaína) e Despacilina (H, igual ao Wycillin);

   Penicilina V: Cliacil (H) e Pen-Vê-Oral (H);

2. Aminopenicilinas

   Amoxicilina: Amoxicilina (H), Amoxil (H), Clavulin (H, associado ao ácido clavulânico), Duprancil (V) e Clavamox (V, associado ao ácido clavulâncio);

   Ampicilina: Ampicilina (V, H), Amplacilina (V, H), e Binotal (H);

   Hetacilina: Não possui apresentações comerciais no Brasil.

3. Isoxazolilpenicilinas

   Cloxacilina: Anamastit (V) e Masticilin (V);

   Dicloxacilina: Dicloxacilina (H);

   Oxacilina: Oxacilina (H) e Stafcilin-N(H).

4. Penicilinas antipseudomonas

   Carbenicilina: Carbenicilina (H);

   Ticarcilina: Timentin (H);

   Azlocilina: Não possui apresentações comerciais no Brasil;

   Mezlocilina: Não possui apresentações comerciais no Brasil;

   Piperacilina: Tazocin (H).

Toxicidade e efeitos adversos

As penicilinas podem ser consideradas como antibióticos muito pouco tóxicos, mesmo em altas doses, uma vez que atuam em uma estrutura que não existe nas células dos animais: a parede celular. Entretanto, podem ocorrer reações alérgicas, embora sejam muito mais comuns em indivíduos da espécie humana.

A penicilina por si só não é alergênica, porém pode formar radical peniciloil, e este, ligando-se a proteínas do organismo do animal, pode, em uma segunda exposição à penicilina, provocar reação alérgica. Reações alérgicas às penicilinas já foram descritas em cães, bovinos e equinos, entretanto a ocorrência é bastante rara, não sendo portanto, usual o teste para reação alérgica a este antibiótico, nas diferentes espécies animais.

Há relatos de toxicidade aguda causada pela presença de potássio e procaína nas preparações de penicilina G. Assim, para evitar arritmias cardíacas, é mais indicada a penicilina G sódica, em lugar da potássica, por via intravenosa. Altas doses de penicilina G procaína podem causar excitação do sistema nervoso central e morte, particularmente em equinos. Ainda em equinos, não deve se administrar penicilina G procaína, pelo menos duas semanas antes de competição, para evitar o resultado positivo antidoping.

A administração oral de penicilinas pode romper o equilíbrio da flora intestinal e permitir a proliferação intestinal de Clostridium, particularmente em hamsters e coelhos.

1. CEFALOSPORINAS
   

As cefalosporinas provêm do fungo Cephalosporium acremonium, núcleo básico bastante semelhante ao das penicilinas. O isolamento deste núcleo foi fundamental para a obtenção dos derivados semissintéticos das cefalosporinas atualmente disponíveis no mercado. As cefamicinas têm propriedades semelhantes à cefalosporinas, que por usa vez têm o mecanismo de ação semelhante ao das penicilinas, ou seja, impedem a síntese da parede do microorganismo, portanto são antibióticos bactericidas.

As cefalosporinas são classificadas em “gerações”, segundo certas características e ordem cronológica de sua síntese. Atualmente são quatro as gerações das cefalosporinas.

O uso das cefalosporinas na medicina veterinária vem-se ampliando, embora o alto custo do tratamento seja um fator limitante.

De modo geral, as cefalosporinas têm características farmacocinéticas semelhantes àquelas das penicilinas, e assim como elas, as cefalosporinas são antibióticos muito pouco tóxicos, embora a experiência clínica em animais seja pequena.

Apresentações comerciais:

1. Cefalosporinas de Primeira geração

   Cefacetril: Vetmast (V)

   Cefadroxil: Cefadroxil (H) e Cefamox (H);

   Cefalexina: Rilexine (V), Cefalexina (H) e Keflex (H);

   Cefaloridina: Não possui apresentações comerciais no Brasil;

   Cefalotina: Cefalotina (H) e Keflin Neutro (H);

   Cefapirina: Não possui apresentações comerciais no Brasil;

   Cefazolina: Cefamezim (H) e Kefazol (H);

   Cefadrina: Não possui apresentações comerciais no Brasil.

2. Cefalosporinas de segunda geração

   Ceflacor: Ceclor (H) e Faclor (H);

   Cefamandol: Não possui apresentações comerciais no Brasil;

   Cefamicina: Não possui apresentações comerciais no Brasil;

   Cefonicida: Não possui apresentações comerciais no Brasil;

   Ceforanida: Não possui apresentações comerciais no Brasil;

   Cefotetan: Não possui apresentações comerciais no Brasil;

   Cefoxitina: Cefoxitina
   sódica (H) e Mefoxin (H);

   Cefuroxima: Zinacef (H);

   Loracarbef: Não possui apresentações comerciais no Brasil.

3. Cefalosporinas de terceira geração
   

   Cefatamet: Globocef (H);

   Cefixima: Pelnax (H);

   Cefodizima: Timecef (H)

   Cefoperazona: Pathozone (V) e Cefobid (H);

   Cefotaxima: Cefotaxima (H) e Claforan (H);

   Cefpiroma: Cefron (H);

   Cefpodoxima: Não possui apresentações comerciais no Brasil;

   Cefprozil: Cefzil (H);

   Ceftazidima: Fortaz (H), Kefadim (H) e Tazidem (H);

   Ceftiofur: Excenel (V);

   Ceftizoxima: Não possui apresentações comerciais no Brasil;

   Ceftriaxona: Rocefin (H) e Triaxin (H);

   Moxalactan: Não possui apresentações comerciais no Brasil.

4. Cefalosporina de quarta geração
   

   Cefepima: Maxcef (H)

   Cefquinoma: Não possui apresentações comerciais no Brasil.
   

1. INIBIDORES DE BETALACTAMASES
   

A produção das enzimas betalactamases pelo microorganismos é o mecanismo mais frequente de resistência aos antibióticos betalactâmicos; essas enzimas hidrolisam o anel betalactâmico, inativando o antibiótico. Quando essas enzimas atuam sobre as penicilinas, são chamadas de penicilinases, e de cefalosporinases quando atuam sobre as cefalosporinas. As betalactamases são produzidas tanto por bactérias gram-positivas quanto por gram-negativas, sendo codificadas por genes cromossômicos ou localizados em plasmídios. Portanto, os inibidores de betalactamses têm sido associados às penicilinas de largo espectro (ampicilina, amoxicilina), e às penicilinas antipseudomonas (ticarcilina, piperacilina) e algumas cefalosporinas (cefpirona), visando ampliar o espectro de ação antimicrobiano.

Os inibidores de lactamses de maior interesse em medicina veterinária são: ácido clavulânico, sulbactam e tazobactam.

1. Ácido clavulânico
   

Foi isolado de culturas de Streptomyces
clavuligerus, tem um anel betalactâmico, porém tem atividade antimicrobiana desprezível. Por outro lado, tem sido observado efeito sinérgico quando associado às penicilinas sensíveis às betalactamases, como a ampicilina, amoxicilina, ticarcilina, bem como a cefalosporinas cefpiroma.

Ele é bem absorvido por via oral, e suas propriedades farmacocinéticas são similares às da amoxicilina.

1. Sulbactam e tazobactam
   

Apresentam características em geral semelhantes às do ácido clavulânico. O sulbactam é pouco absorvido quando administrado por via oral, porém uma ligação éster dupla do sulbactam com ampicilina permitiu a obtenção de um produto que é bem absorvido por via oral, liberando os dois antibióticos betalactâmicos na parede intestinal; essa associação é recomendada por causa da semelhança de suas características farmacocinéticas.

O tazobactam tem sido associado à piperacilina, visando ampliar o espectro de ação dessa penicilina antipseudomonas.

1. CARBAPENEMAS
   

As carbapenemas apresentam ampla atividade contra uma grande variedade de bactérias gram-positivas e gram-negativas e também sobre várias betalactamases, os principais representantes são:

1. Imipenem
   

Não é o antimicrobiano de primeira escolha, sendo indicado apenas em infecções graves em medicina veterinária. Ele é biotransformado pelas células dos túbulos renais, formando um metabólito tóxico. Para evitar essa formação, se associa o imipenem com a cilastatina; esta substância inibe a enzima responsável pela formação desse metabólito, resultando em um bloqueio da biotransformação renal do antibiótico, permitindo que atinja níveis elevados na urina, sem a nefrotoxicidade.

Apresentação comercial humana: Tienam IV ou IM.

1. Meropenem e ertapenem
   

São membros mais novos nos grupos das carbapenemas, os quais não promovem a formação do metabólito tóxico, não sendo necessário a associação com cilastatina.

Apresentação comercial humana: Meronem IV ou IM.

1. MONOBACTÂMICOS
   

Os antibióticos monobactâmicos apresentam apenas o anel betalactamico. Fazem parte desse grupo o aztrenam e o tigemonam, dentre outros. O aztreonam foi o primeiro representante desse grupo introduzido em terapêutica. Esse antibiótico não é absorvido quando administrado por via oral, sendo empregado por via intravenosa ou intramuscular. Seu espectro de ação é curto, sendo ativo contra microorganismos gram-negativos; sem ação contra gram-positivos e anaeróbios, e apresenta alta resistência às betalactamases. O aztrenam apresenta potencial para substituir os aminoglicosídeos nas infecções sensíveis, uma vez que esses últimos são mais tóxicos.

Apresentação comercial humana: Azactam.

1. Antibióticos que interferem na síntese da parede celular
   

   Todos os antibióticos que interferem na síntese da parede celular são bactericidas. Além dos antibióticos betalactâmicos, aos antibióticos que interferem na síntese da parede celular da bactéria são: bacitracina, glicopeptídios (vancomicina, teicoplanina e evaparcina) e fosfomicina.

2. Bacitracina
   

   A bacitracina, um antibiótico polipeptídico descoberto em 1945, é produzida pelo Baccillus
   linchenformis. Os microorganismos sensíveis à bacitracina são a maioria das bactérias gram-positivas; a bacitracina é pouco ativa contra bactérias gram-negativas.

   A bacitracina impede a síntese da parede celular, inibindo a desfoforilação de um pirofosfato lipídico (carreador de natureza lipídica presente na membrana celular da bactéria) e parece também lesar a membrana citoplasmática.

   A bacitracina não é absorvida quando administrada por via oral. Devido à sua nefrotoxicidade (albuminúria, clindúria, azotemia) quando administrada por via parenteral, o uso da bacitracina atualmente se limita às aplicações tópicas, sob a forma de soluções otológicas e oftálmicas, cremes e pomadas, e também preparações intramamária para o tratamento da mastite.

   Há também formulações para administração oral (metilenodissalicilato de bacitracina, bacitracina de zinco) empregadas como promotores de crescimento em aves, suínos e bovinos. E para prevenção e tratamento de enterite causada por Clostridium perfringens.

   Apresentações comerciais
   

   1. Para uso tópico: Nebacetin (H) e Cicatrene (H);

   2.Para adição em rações: Bactron (V).

3. Glicopeptídios
   

   Os glicopeptídios de maior interesse são a vancomicina, a teiplanina e a avoparcina. São antibióticos com atividade contra bactérias gram-positivas, em particular, os cocos.

   Eles interferem na síntese da parede celular ligando-se à D-alanina e com isso inibem a transpeptidação; são antibióticos bactericidas, com peso molecular relativamente alto.

   A vancomicina e a teicoplanina estão disponíveis no comércio para uso clínico na espécie humana, sendo indicados para o tratamento de infecções graves causadas por microorganismos gram-positivos resistentes aos antibióticos betalactâmicos (não são antimicrobianos de primeira escolha).

   1. Vancomicina
      

   A vancomicina foi isolada do Streptomyces
   orientalis em 1956. Nas décadas de 1960 e 1970 esse antibiótico não foi muito utilizado, pelo fato de as penicilinas e a cefalosporinas serem muito ativas contra a maioria das bactérias gram-positivas. Posteriormente, com o aparecimento de infecções causadas por estafilococos e enterecocos resistentes, o uso de vancomicina se tornou relevante em humanos.

   Tem efeito bactericida sobre a maioria dos cocos (Staphylococcus spp. e estreptococos) e efeito bacteriostático sobre Enterococcus
   faecium e E. faecalis (bacilos-gram positivos); não tem atividade sobre a maioria das bactérias gram-negativas.

   A vancomicina, administrada por via oral, não é absorvida, porém é ativa na luz intestinal. Não deve ser administrada por via IM devido irritação tecidual, acompanhada de intensa dor. Assim, indica-se utilizar a vancomicina por via IV, diluída em soro glicosado ou fisiológico (NaCl 0,9%). A penetração nos tecidos é relativamente adequada (fígado, pulmão, miocárdio, líquidos pleural, pericárdico e sinovial), inclusive é capaz de tingir o líquido cefalorraquidiano quando há inflamação das meninges. A meia-vida da vancomicina é cerca de 6-8 horas em seres humanos, de 2 horas em cães e próximo de 3 horas em cavalos. A excreção é renal (filtração glomerular), com uma pequena parte eliminada pela bile.

   Tem efeito sinérgico com os aminoglicosídios contra cocos gram-positivos.

   Há pouca informação sobre toxicidade da vancomicina em animais domésticos, provavelmente em função de seu pequenos uso. Além da irritação tecidual pode causar tromboflebite, nefrotoxicidade e neurotoxicidade (lesão do VIII par de nervo craniano, sobretudo ramo vestibular), descritas na espécie humana com o uso de doses altas ou em pacientes com insuficiência renal.

   Apresentações comerciais
   

   Vancomicina (H); Vancocina.

   1. Teicoplanina

   É um antibiótico glicopeptídio constituído de um complexo de seis análagos; tem atividade antimicrobiana similar a vancomicina. Esse antibiótico tem excelente atividade contra S. aureus, estreptococos (é mais ativo que vancomicina), Listeria
   monocytogenes, Clostridium
   difficile, C. perfringens e outras bactérias gram-positivas. Ela é mais ativa contra E. fecalis, porém, como a vancomicina, raramente tem efeito bactericida.

   Se mostra um antibiótico alternativo à vancomicina, tendo como vantagens a maior potência, menor frequência de administração uma vez ao dia) e menos ototoxicidade e nefrotoxicidade.

   Apresentações comerciais

   Targocis (H), ainda sem utilização na medicina veterinária.

   1. Fosfomicina
      

   A fosfomicina é um antibiótico isolado originariamente (1969) de cultura de Streptomyces
   fradiae; atualmente é obtido por síntese laboratorial.

   Interfere na primeira etapa da síntese da parede celular bacteriana, é ativo contra bactérias gram-positivas e gram-negativas, porém de forma variável; se mostra ativo, em particular contra várias Enterobacteriaceae, incluindo E. coli; contudo Pseudomonas
   aeruginosa é resistente.

   A fosfomicina é um antibiótico muito pouco usado em medicina veterinária; constitui uma opção para o tratamento de infecções por estafilococos e por bacilos gram-negativos. Tem ação sinérgica com antibióticos betalactâmico, aminoglicosídios e cloranfenicol.

   1. Antibióticos que interferem na permeabilidade da membrana celular
      

   A membrana celular recobre o citoplasma da célula do microorganismos e tem a mesma constituição daquelas encontradas nos organismos eucariontes. Essa membrana é seletiva, deixando passar algumas substâncias e impedindo a passagem de outras. É uma estrutura muito importante para a manutenção da vida do microorganismo; alterações nessa estrutura interferem na sua permeabilidade seletiva, conduzindo o microorganismos à morte.

   Os antimicrobianos que interferem na permeabilidade da membrana celular dos microorganismos são a anfotericina B e a nistatina, que têm atividade antifúngica, e as polimixinas.

   1. Polimixinas
      

   São antibióticos de estrutura polipeptídica, produzidos pelo Bacillus polymyxa. As primeiras polimixanas foram descritas na década de 1940, visando seu emprego contra P. aeruginosa. Dentre as várias Polimixinas (A, B, C, D, E e M), apenas as Polimixinas B e E têm uso terapêutico; as demais são muito tóxicas. A polimixina E é também denominada colistina, colistimetato sódico ou colimicina.

   Mecanismo de ação
   

   As Polimixinas são detergentes catiônicos que interferem na permeabilidade seletiva da membrana celular. Esses antibióticos ligam-se aos constituintes lipoproteicos da membrana, desorganizando essa estrutura. Com a permeabilidade seletiva alterada, e provavelmente, alterações também na respiração celular, a bactéria morre. Portanto, as polimixinas são antibióticos bactericidas.

   Os efeitos das Polimixinas sobre a membrana celular são observados principalmente em bactérias gram-negativas, devido ao maior conteúdo de lipídio destes microorganismos.

   Espectro de ação

   As Polimixinas têm efeito sinérgico quando associadas a vários antimicrobianos, pelo fato de desorganizar a estrutura da membrana celular dos microorganismos; sinergismo foi descrito com sulfas e trimetoprima, com rifampina e com cefalosporinas.

   Atividade contra: gram-negativas – Aerobacter, Escherichia, Histophilus, Klebsiella, Pastereulla, Pseudomonas, Salmonella e Shigella; todas as gram-positivas são resistentes.

   Características farmacocinéticas
   

   Não são absorvidas quando administradas por via oral, porém são ativas no lúmen intestinal, podendo ser usadas em infecções entéricas e também como aditivos de rações para animais de produção. As polimixinas são administradas sistemicamente, tanto por via IM como por via IV; ligam-se moderadamente Às proteínas plasmáticas e distribuem-se pelos pulmões, fígado, rins e músculo esquelético. A excreção se faz através dos rins na sua forma ativa, por filtração glomerular, podendo acumular-se em indivíduos com IR.

   Toxicidade e efeitos adversos
   

   A administração sistêmica das polimixinas pode causar nefrotoxicidade, neurotoxicidade (letargia, apatia, ataxia transitória) e bloqueio neuromuscular; a colistina é menos tóxica do que a polimixina B.

   Apresentações comerciais

   1. Polimixina B: Twetra-Delta (V), Otospan
   solução
   otológica (V), Lidosporin (H), Otosporin (H), Otorynalar (H) e Panotil (H).

   2. Colistina: Colistina
   solúvel (V).

   1. Antibióticos bactericidas que interferem na síntese proteica
      

   A grande maioria dos antibióticos que interferem na síntese proteica dos microorganismos apresenta efeito bacteriostático; os aminoglicosídios são exceção.

   1. AMINOGLICOSÍDEOS
      

   Os aminoglicosídios são antibióticos bactericidas importantes para o tratamento de infecções causadas por bactérias gram negativas. Por outro lado, a sua potencial toxicidade e resíduos em produtos de origem animal limitam sua utilização.

   A maioria dos antibióticos deste grupo é produzida por microorganismos (Streptomyces
   griséus, S.
   kanamyceticus, S. fradiae, Micromonospora
   purpúrea, M.
   inyoensis etc); contudo há também aqueles semissintéticos.

   Mecanismo de ação
   

   Os aminoglicosídios são antibióticos bactericidas que interferem na síntese proteica ligando-se à subunidade 30S do ribossomo, e para exercerem esse efeito há necessidade de penetrarem na célula bacteriana. É por isso que antimicrobianos que interferem na síntese da parede celular, como os antibióticos betalactâmicos, são associados aos aminoglicosídios para obter efeito sinérgico, uma vez que facilitam a entrada desses últimos no interior da bactéria.

   Uma vez no interior da bactéria, os aminoglicosídios se ligam irreversivelmente a um ou mais receptores de proteínas da subunidade 30S do ribossomo bacteriano, interferindo em vários mecanismos no processo de translação do RNA mensageiro.

   Os aminoglicosídios têm atividade bactericida concentração-dependente e apresentam efeito pós-antibiótico evidente. Os antimicrobianos concentração-dependente são aqueles em que, quanto maior o nível sérico acima da concentração inibitória mínima, maior a capacidade de erradicação das bactérias. A administração desses agentes, em doses elevadas com intervalos longos faz com que se alcancem concentrações máximas no local da infecção, produzindo efeito bactericida máxima. O efeito pós-antibiótico é, por definição, a supressão do crescimento bacteriano que se segue após a remoção do antimicrobiano. Estes conceitos são a base para o uso dos aminoglicosídios em dose única diária.

   Espectro de ação
   

   São antibióticos bactericidas usados principalmente para o tratamento de infecções graves causadas por bactérias gram-negativas e estafilococos (bactérias gram-positivas). A amicacina e tobramicina têm excelente atividade contra Pseudomonas
   aeruginosa. Esses antibióticos são ativos contra os enterococos, e o tratamento contra os estreptococos é mais eficiente quando associado aos antibióticos betalactâmicos. Não são ativos contra bactérias anaeróbicas facultativas ou aeróbicas sob condições anaeróbicas pelo fato de o seu transporte para o interior do microorganismo ser dependente de oxigênio.

   A estreptomicina e a di-hidroestreptomicina são os aminoglicosídios mais ativos contra micobactérias e Leptospira spp., porém são menos ativas contra os demais microorganismos.

   A amicacina, que foi obtida a partir da camicina, tem o maior espectro de atividade antimicrobiana dentre os aminoglicosídios; é efetiva contra cepas gram-negativas são suscetíveis aos outros aminoglicosídios pelo fato de ser mais resistente à inativação enzimática bacteriana. Por outro lado, a amicacina é menos ativa contra estreptococos do que a gentamicina, embora seja menos nefrotóxica.

   Considerando potência, o espectro de atividade antimicrobiana e a estabilidade frente a enzimas de resistência mediadas por plasmídios, os aminoglicosídios são classificados na seguinte ordem: amicacina>tobramicina>=gentamicina>neomicina=canamicina>estreptomicina.

   Deve ser salientado que a atividade antibacteriana desses antibióticos é bastante influenciado pelo pH, sendo mais ativos em meio alcalino. Pus também inativa os aminoglicosídios.

   Classes
   

   Estreptomicina

   Di-hidroestreptomicina

   Neomicina

   Framicetina (Neomicina B)

   Kanamicina

   Gentamicina

   Tobramicina

   Amicacina

   Sisomicina

   Netilmicina

   Apramicina

   Espectinomicina

   Resistência bacteriana
   

   Existem três mecanismos reconhecidos de resistência bacteriana aos aminoglicosídios:

   1) Alteração dos locais de ligação no ribossomo: é o menos frequente e é consequência de mutação cromossômica. Nos mutantes resistentes ocorrem modificações nas proteínas da subunidade 30S do ribossomo bacteriano, de tal forma que o antibiótico não é mais capaz de ligar-se ao seu local de ação;

   2) Redução da penetração do antibiótico no interior da bactéria: está relacionado com as mutações cromossômicas que afetam o metabolismo energético da membrana citoplasmática, diminuindo a diferença de potencial através da membrana e, consequentemente, reduzindo o transporte ativo do aminoglicosídio para o interior da bactéria.

   3) Modificação enzimática do antibiótico: é o mais frequente e o de maior importância clínica. Os genes que codificam a produção das enzimas estão, na maioria dos casos, situados em plasmídios. As enzimas inativadoras de aminoglicosídio são classificadas em três grupos – fosfotransferases, adeniltransferases e acetiltransferases; já foram identificadas mais de uma dezena delas. Essas enzimas modificam os grupos amino e hidroxila dos aminoglicosídios, impedindo sua ligação com o ribossomo; elas estão presentes no espaço periplasmáticos.

   Características farmacocinéticas
   

   Os aminoglicosídios possuem propriedades farmacocinéticas similares. A absorção no trato gastrointestinal é desprezível, porém são ativos no lúmen intestinal, quando administrados por via oral. Deve ser ressaltado que em neonatos e em animais com enterite a absorção após administração oral pode ser significativamente aumentada.

   Para o tratamento de infecções sistêmicas, os aminoglicosídios devem ser empregados por vias parenterais. A partir do local da injeção intramuscular ou subcutânea, estes antibióticos se distribuem por vários tecidos, atingindo concentrações efetivas nos líquidos sinovial, pleural, peritoneal, do pericárdio e perlinfa. Já foi também descrito que a gentamicina administrada às vacas por infusão intrauterina e intramamária foi absorvida, resultando em resíduos teciduais por tempo prolongado.

   Esses antibióticos não são biotransformados de maneira significativa no organismo animal. A eliminação renal, na sua forma inalterada, ocorre por filtração glomerular; a ocorrência de nefropatia pode causar níveis altos de aminoglicosídios na circulação, favorecendo o aparecimento de efeitos tóxicos.

   Toxicidade e efeitos adversos
   

   Todos os aminoglicosídios causam, em maior ou menor grau, nefrotoxicidade e ototoxicidade. Estes efeitos tóxicos ocorrem porque esses tecidos contêm concentrações mais elevadas de fosfolipídeos na sua matriz celular, fazendo com que os aminoglicosídios catiônicos sejam atraídos pelos fosfolipideos aniônicos.

   A nefrotoxicidade, caracterizada pela necrose tubular aguda, é o efeito adverso mais comum durante o tratamento com aminoglicosídios. Após a filtração glomerular, atingem os túbulos renais. As membranas das células dos túbulos proximais renais são constituídas de fosfolipídios aniônicos, os quais atraem os aminoglicosídios, que são moléculas catiônicas. Esses antibióticos entram no interior dessas células, e à medida que vão penetrando nas células tubulares, ocorre acúmulo no interior dos lisossomos; estes têm essa função alterada e podem se romper, liberando enzimas lisossômicas, fosfolipídios e os próprios aminoglicosídios no citoplasma das células dos túbulos proximais, desorganizando outras organelas e levando à morte celular.

   A ototoxicidade dos aminoglicosídios ocorre pelo mesmo mecanismo descrito para a nefrotoxicidade. Foi demonstrado que existe acúmulo dos aminoglicosídios na perilinfa e endolinfa da orelha interna, podendo afetar audição e o equilíbrio, devido à destruição das células sensoriais da cóclea e do vestíbulo. A ototoxicidade pode ser irreversível.

   Os fatores que predispõem à toxicidade dos aminoglicosídios são a duração do tratamento (superior a 7 a 10 dias), doses diárias múltiplas, acidose, distúrbios eletrolíticos (hiponatremia), depleção de volume plasmático (choque, endotoxemia), tratamento simultâneo com outros medicamentos nefrotóxicos, idade (neonatos e idosos são mais suscetíveis), doença renal preexistente e concentrações plasmáticas elevadas.

   Atualmente, é comum empregar aminoglicosídios em dose alta e uma punica vez ao dia no tratamento de infecções sensíveis, pelo fato de serem antimicrobianos concentração-dependente e com efeito pós-antibiótico (supressão do crescimento bacteriano que se segue após a remoção do antimicrobiano). Esse uso evita a resistência bacteriana e também ao aminoglicosídios por um período total de tempo menor, devido ao aumento do intervalo entre as doses.

   Apresentação comercial
   

   1. Aminosidina: Aminofar (V, produto importado da Itália) e Gabrocol (idem, Portugal);

   2. Canamicina: Kanamicina injetável(V) e Kanainjecto (V);

   3. Dibecacina: Não possui apresentações comerciais no Brasil;

   4. Estreptomicina: Estreptomicina (H,V);

   5. Gentamicina: Gentrin (V), Gentocin (V), Gentamast (V), Gentamicina (H) e Garamicina (H);

   6. Neomicina: Biotef (V), Flumast (V), Neobitic (V), Otospan Solkução Otológica (V), Cicatrene (H), Otosynalar (H) e Colírio de neomicina (H);

   7. Netilmicina: Netromicina (H);

   8. Tobramicina: Tobramina (H) e Tobrex Colírio (H).

   1. Antibióticos bacteriostáticos que interferem na síntese proteica
      
   1. MACROLÍDIOS
      

   Os macrolídios são antibióticos que têm um anel lactônico macrocíclico, ao qual se ligam açúcares. Considerando o número de átomos deste anel macrocíclico (constituído de carbono, oxigênio e/ou nitrogênio), estes antibióticos podem ser divididos em três grupos:

• Com 14 átomos: eritromicina, oleandomicina. Carbomicina (=magnamicina), roxitromicina, claritromicina, fluritormicina, diritromicina;
• Com 15 átomos (chamados de azalidas; possuem um nitrogênio no anel macrocíclico): azitromicina, tulatromicina;
• Com 16 átomos: espiramicina, tilosina, josamicina, quitasamicina (=leucomicina), roquitamicina, midecamicina, miocamicina e tilmicosina.

Em medicina veterinária, seu uso é limitado devido à toxicidade causada quando administrados a herbívoros por via oral e devido também à dor no local da aplicação por via intramuscular.

Esses antibióticos são capazes de atingir altas concentrações no interior das células, em particular dentro dos fagócitos, têm boa distribuição nos tecidos e, no caso dos macrolídeos mais modernos, meia-vida longa.

Mecanismo de ação

Os macrolídeos impedem a síntese proteica bacteriana ao se ligarem à subunidade 50S do ribossomo. O local de ligação dos macrolídeos no ribossomo é próximo daquele no qual se liga o cloranfenicol, podendo ocorrer antagonismo, caso sejam associados. Os macrolídeos inibem a translocação do RNA transportador no local aceptor do aminoácido, interferindo na adição de novos aminoácidos e, dessa forma, impedindo a síntese proteica da célula do microorganismo. A partir da leitura contida na molécula do DNA, é sintetizada uma molécula de RNA mensageiro; esta se liga ao ribossomo (subunidade 50S) e permite que os RNA transportadores que carreiam aminoácidos sejam posicionados adequadamente para formar a cadeia polipeptídica.

Os macrolídeos são antibióticos bacteriostáticos; podem ser bactericidas em altas concentrações. A ação bactericida é tempo-dependente, isto é, o fator de maior importância para determinar a eficácia é o período de tempo durante o qual a concentração plasmática fica acima da concentração inibitória mínima de uma dada bactéria.

Espectro de ação

A eritromicina é ativa principalmente contra bactérias gram-positivas, como: estreptococos e estafilococos, incluindo os estafilococos resistentes aos antibióticos betalactâmicos, Arcanobacterium
pyogenes, Bacillus spp., Corynebacterium spp., Rhodococcus
equi, Erysipelothix
rhuriopathiae e LIsteria spp.

À bactérias gram-negativas aeróbicas: Actinobacillus spp., Brucella spp., Campylobacter spp. e Leptospira spp.

Bactérias anaeróbicas suscetíveis à eritromicina encontram-se: Actinomyces spp., Clostridium spp. e Bacteroides spp., exceto B.
fragilis. Esse antibiótico é ativo também contra Chlamydia spp. e Legionella spp.

São resistentes à eritromicina: as Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp., Nocardia spp., Mycobacterium spp., e alguns Micoplasma spp.

Resistência bacteriana

A resistência bacteriana aos macrolídios é geralmente mediada por plasmídios, porém uma mutação cromossômica que leva a modificação em ribossomos também já foi observada.

Três são os mecanismos que levam à resistência bacteriana aos macrolídios:

1. Modificação no local de ligação;
2. Efluxo ativo;
3. Síntese de enzimas bacterianas que hidrolisam o anel de lactona.

Os dois primeiros mecanismos são os mais frequentes.

A modificação no local de ligação pode levar à resistência cruzada entre macrolídios, lincosamidas e estreptograminas, pois todos esses antibióticos se ligam na subunidade 50S do ribossomo. Os genes que codificam essa característica podem estar presentes em bactérias tanto gram-positivas quanto gram-negativas e estão localizados em plasmídios ou transpósons; esses genes podem ser constitutivos ou induzíveis (a resistência ocorre quando o microorganismo é exposto ao antibiótico).

Características farmacocinéticas

Dentre os macrolídios, o maior número de estudos farmacocinéticos foi feito com a eritromicina. A eritromicina base é pouco absorvida quando administrada por via oral, sendo inativada no pH gástrico. Por esse motivo foram desenvolvidas formulações como estolato ou estearato de eritromicina e de liberação entérica para melhorar sua absorção e tolerabilidade. Essas formulações têm melhor biodisponibilidade pelo fato de reduzirem a destruição da eritromicina no meio ácido. Há também formulações desenvolvidas para serem misturadas à ração ou à água das aves e supinos. Após administração oral do sal, a eritromicina se dissocia no intestino, sendo absorvida na forma livre. A administração subcutânea ou intramuscular de eritromicina pode causar irritação tecidual e dor; portanto prefere-se, quando possível, a administração oral.

A tilosina é bem absorvida no trato gastrintestinal e não necessita de formulações especiais para manter sua estabilidade no estômago. Já a tilmicosina tem baixa absorção (biodisponibilidade de 22%).

Os macrolideos tendem a se concentrar em algumas células por causa de seu caráter básico, sendo então captadas por células que têm o pH mais ácido que o do plasma. As concentrações teciduais de eritromicina, tilosina e tilmicosina são maiores que as concentrações plasmáticas, particularmente nos pulmões, sendo, por isso, indicadas para o tratamento de infecções pulmonares. As concentrações de eritromicina são iguais ou superiores àquelas do plasma em vários líquidos do organismo, como bile, nos líquidos prostático, seminal, pleural e peritoneal, bem como em vários tecidos, como os do fígado, baço e rins. A eritromicina não atravessa a barreira hematoencefálica em quantidade suficiente para uso terapêutico, porém cruza a barreira placentária e atinge concentrações terapêuticas no feto.

A biotransformação dos macrolídios é feita pelas enzimas microssomais hepáticas e a eliminação é via bile e fezes. A eritromicina sofre desmetilação pela enzimas hepáticas, perdendo grande parte da sua atividade antimicrobiana. Grande parte da eritromicina biotransformada no fígado (90%) é eliminada pela bile e apenas cerca de 2 a 5% são excretados inalterados pela urina; portanto, a disfunção renal não tem efeito significativo na meia-vida de eliminação da eritromicina.

Toxicidade e efeitos adversos

A incidência de efeitos colaterais com o uso dos macrolídios é relativamente baixa, sendo os relatos mais comuns na espécie humana do que nos animais. O efeito adverso mais importante provavelmente seja a irritação tecidual que eles acarretam, levando à dor, quando da administração intramuscular, e a tromboflebites e periflebites, quando da administração por via intravenosa, além de reações inflamatórias após administração intramamária. Distúrbios gastrintestinais (náuseas, vômito, diarreia, cólica intestinal) ocorrem na maioria dos animais que recebem esses antibióticos, sendo bastante sérios em coelhos e equinos, nesta última espécie foram relatados até mesmo óbitos.

Como a eritromicina é um inibidor das enzimas microssomais hepáticas, pode reduzir a biotransformação de substâncias que usam essa mesma via metabólica, como teofilina, ciclosporina, digoxina e warfarina. Na presença da eritromicina, a concentração plasmática desses medicamentos pode aumentar, potencializando os efeitos farmacológicos e tóxicos.

Apresentação comercial

1. Azitromicina: Zitromax (H);

2. Eritromicina: Erisol (V), Eritrex (H), Ilosone (H) e Pantomicina (H);

4.Espiramicina: Rovamicina (H);

5. Tilosina: Tylan (V).

1. LINCOSAMIDAS
   

As lincosaminas (também denominadas lincomicinas e lincocinamidas) são monoglicosídios ligados a um aminoácido. Embora tenham estrutura química diferente daquela dos macrolídios, as lincosamidas apresentam espectro antimicrobiano e mecanismo de ação semelhante a estes. Os principais representantes desse grupo são a lincomicina e a clindamicina. Além destes, recentemente foi introduzida no comércio a pirlimicina, de uso intramamário em bovinos, e a mirincamicina, desenvolvida para uso na espécie humana, a lincomicina é usada também como aditivo em animais de produção.

Mecanismo de ação

As lincosamidas inibem a síntese proteica da célula bacteriana ao se ligarem à subunidade 50 S do ribossomo, da mesma forma como fazem os macrolídios. São antibióticos bacteriostáticos; podem ser bactericidas em altas concentrações. A ação bactericida é tempo-dependente e os parâmetros que melhor exprimem sua eficácia antimicrobiana é a relação sob a curva e a concentração inibitória mínima.

Espectro de ação

As lincosamidas, de modo geral, têm espectro de ação semelhante ao dos macrolídios. A clindamicina difere dos mascrolidios e da lincomicina pela sua maior atividade contra bactérias anaeróbicas, incluindo anaeróbios gram-negativos, como Bacterioides spp.

Resistência bacteriana

Os microorganismos podem desenvolver resistência apenas às lincosamidas, porém é mais comum a resistência cruzada entre lincosamidas, macrolídios e estreptograminas. A resistência ocorre devido à metilação de resíduos de adenina no RNA 23S da subunidade 50R do ribossomo (a subunidade 50 S do ribossomo é constituída de proteínas e dos RNA 5 S e 23 S), impedindo a ligação do antibiótico ao local de ação.

Características farmacocinéticas

A clindamicina quando administrada por via oral, tem maior absorção no trato gastrointestinal do que a lincomicina. As lincosamidas sofrem biotransformação hepática, sendo a bile a principal via de eliminação; cerca de 20% são eliminados de forma intacta pela urina.

Devido ao caráter básico, as lincosamidas podem ser captadas por tecidos que têm o pH mais baixo que o do plasma, como o úbere e a próstata. A grande ligação com proteínas plasmáticas e a eliminação relativamente rápida impedem que esses antibióticos atinjam concentrações terapêuticas no líquido cerebroespinal.

Toxicidade e efeitos adversos

O efeito tóxico mais importante das lincosamidas refere-se à capacidade delas de produzirem o aparecimento de diarreia grave, podendo ser fatal em seres humanos, equinos, coelhos e outros herbívoros. Em equinos, a administração parenteral ou oral de lincosamidas causa colite hemorrágica e diarreia, conduzindo ao óbito; isto se deve à proliferação no cólon de cepas de Clostridia resistentes às lincosamidas. Em cães e gatos, as lincosamidas são pouco tóxicas, ocorrendo raramente vômitos e diarreia. As lincosamidas causam bloqueio neuromuscular e efeitos depressores cardíacos, não devendo ser administradas com agentes anestésicos e rapidamente por via intravenosa. A injeção intramuscular de clindamicina causa dor local.

Apresentação comercial

1. Lincomicina: Lincocin Forte (V, assoc. à neomicina), Linco-Spectin (V, assoc. à espiramicina), Frademicina (H) e Lincomicina (H);

2. Pirlimicina: Pirsue (V).

1. PLEUROMUTILINAS
   

A Tiamulina e a valnemulina são derivados semissintéticos do antibiótico diterpeno pleuromutilina, produzido pelo fungo Clitopilus
passeckerianus. As pleuromutilinas são ativas principalmente contra bactérias gram-positivas e possuem atividade moderada contra alguns bacilos gram-negativos e Mycoplasma. Esses antibióticos são empregados exclusivamente em medicina veterinária, principalmente em suínos.

Não será abordado em nossa apostila, por não ter importância em nossa rotina, e nem na clínica de pequenos animais e equinos.

1. ESTREPTOGRAMINAS
   

As estreptograminas constituem um grupo de antibióticos formados por uma mistura de duas classes de componentes quimicamente distintos, designados estreptograminas A e B. Há estreptograminas naturais, produzidas como metabólitos secundários pelos Strepomyces spp., e semissintéticas.

Não será abordado em nossa apostila, por não ter importância em nossa rotina, e nem na clínica de pequenos animais e equinos.

1. TETRACICLINAS
   

As tetraciclinas são antibióticos produzidos por diversas espécies de Streptomyces sendo algumas semissintéticas. As tetraciclinas são assim denominadas por causa da sua estrutura química, formada por quatro anéis.

A primeira tetraciclina foi usada clinicamente em 1948 e recebeu o nome de aureomicina, mais tarde foi denominada clortetraciclina. A segunda tetraciclina descoberta foi a terramicina, em 1950, e posteriormente denominada oxitetraciclina. A elucidação da estrutura química básica destes antibióticos permitiu confirmar as semelhanças entre eles e a obtenção da tetraciclina, em 1953. A partir daí iniciou-se a procura de derivados semissintéticos, os quais não apresentam diferenças significativas no espectro de ação, porém de modo geral, apresentam melhores características farmacodinâmicas e menos toxicidade. Surgiram, então, os seguintes derivados: demeclocilina, rolitetraciclina, metaciclina e limeciclina, doxiciclina, minociclina e lauracilcina.

Mecanismo de ação

As tetraciclinas são antibióticos bacteriostáticos que inibem síntese proteica dos microorganismos sensíveis, ligando-se aos ribossomos. Estes antibióticos, após penetrarem no interior da bactéria por um processo mediado por carreador, ligam-se reversivamente à subunidade 30 S do ribossomo do microorganismo, impedindo que o RNA-transportador se fixe ao ribossomo, com isto, a síntese proteica seja inibida. Embora as tetraciclinas tenham maior afinidade pela subunidade 30S do ribossomo microbiano, pode ligar-se também à subunidade 40S do ribossomo dos animais superiores, explicando algumas reações adversas que ocorrem com seu uso.

Espectro de ação

As tetraciclinas são classificadas como antibióticos de largo espectro de ação antimicrobiana. Atuam sobre bactérias gram-positivas e gram-negativas, incluindo micoplasmas, Erlichia/Anaplasma, clamídias, riquétsias e até sobre alguns protozoários parasitas como Plasmodium
falciparum, Entamoeba
histolytica, Giardia
lamblia, Leishmania
major, Trichomonas spp. e Toxoplasma
gondii. A doxiciclina e a minociclina, de modo geral, são mais ativas contra Staphylococcus
auereus que a tetraciclina.

Resistência bacteriana

A resistência adquirida às tetraciclinas é comum entre as bactérias e Mycoplasma, fato que reduziu sua utilização. Por outro lado, é rara a resistência para os patógenos intracelulares como Chlamydia, Chlamydiphila, Erlichia e Anaplasma.

Características farmacocinéticas

As tetraciclinas podem ser administradas tanto por via oral, sendo absorvidas no trato digestivo, como por vias parenterais. A injeção intramuscular provoca dor local.

A presença de alimentos no trato digestivo pode prejudicar a absorção das tetraciclinas administradas por via oral, com exceção da minociclina e da doxiciclina, e apresença de leite e derivados, as preparações vitamínicas, os antiácidos e os catárticos podem reduzir a absorção das tetraciclinas. As concentrações plasmáticas máximas são alcançadas cerca de 1 a 3 horas após administração oral.

Esses antibióticos atravessam a barreira placentária e atingem o feto; são secretadas no leite, onde atingem concentrações próximas daquelas do plasma.

Em relação às interações medicamentosas, a absorção das tetraciclinas é reduzida na presença de antiácidos contendo alumínio, cálcio ou magnésio e por preparações contendo ferro e sais de bismuto. Por outro lado, há sinergismo entre tetraciclinas e tilosina contra Pastereulla, e a associação com polimixinas pode resultar em efeitos sinérgicos pelo fato de facilitar a sua entrada no interior da célula bacteriana. Efeito sinérgico foi também observado com a associação de doxiciclina com rifampina ou com estreptomicina no tratamento da brucelose.

Toxicidade e efeitos adversos

As tetraciclinas causam irritação tecidual. Este feito pode provocar manifestações gastrintestinais quando administradas por via oral, e quando administradas por vias intramuscular ou subcutânea provocam a dor no local da injeção. Distúrbios da flora intestinal podem ocorrer mesmo quando as tetraciclinas são administradas por vias parenterais, uma vez que podem ser eliminadas pela fezes. Devido à capacidade que as tetraciclinas têm de e ligar com o cálcio podem provocar efeitos cardiovasculares (arritmias), além da deposição no tecido ósseo e nos dentes. Por causa destes últimos efeitos, deve-se evitar a administração de tetraciclinas em animais jovens em fase de crescimento, ou mesmo em fêmeas prenhes, uma vez que estes antibióticos atravessam a barreira placentária, podendo produzir deformidades ósseas no feto.

As tetraciclinas podem também causar efeitos tóxicos em células hepáticas (infiltração gordurosa) e renais (necrose em túbulos proximais). Dano em túbulos renais pode também ser causado pela administração de tetraciclinas com prazo de validade vencido, quando se formam produtos de degradação, que são tóxicos.

Em equinos, relata-se com frequência a interferência na microflora intestinal, permitindo a superinfecção por Salmonellas resistentes a esses antibióticos; este efeito pode conduzir a severa diarreia, podendo levar a óbito.

Apresentações comerciais

1. Clortetracicina: Clortetraciclina
Premix (V), CT-CM (V) e Corciclen
Pomada
oftálmica (H);

2. Demeclcicina: Não possui apresentações comerciais no Brasil;

3. Doxicicina: Doxiciclina (H) e Vibramicina (H);

4. Minociclina: Minomax (H);

5. Oxitetraciclina: Biogenthal Inj. (V), Terralent
LA (V), Terramicina (H, V);

6. Tetraciclina: Talcin (V), Tetrabiotio (V), Tetraciclina
Pomada
oftálmica (H) e Tetrex (H).

1. CLORANFENICOL E DERIVADOS
   

O cloranfenicol (descoberto em 1947), produzido pelo Streptomyces
venezuelae, também pode atualmente, ser obtido por síntese laboratorial. O tianfenicol e o florfenicol são análogos do cloranfenicol que diferem deste pela presença de um grupo metilsufônico no anel benzênico, equanto o cloranfenicol tem um grupo nitroso. O cloranfenicol e o tianfenicol têm espectro de atividade antimicrobiana semelhante, enquanto o florfenicol tem espectro maior.

Mecanismo de ação

O cloranfenicol e derivados inibem a síntese proteica dos microorganismos sensíveis, ligando-se irreversivelmente à subunidade 50 S do ribossomos bacteriano, desta forma interferindo na formação do peptídeo pelo bloqueio da enzima peptidiltransferase, impedindo no alongamento da cadeia polipeptídica. São antibióticos bacteriostáticos. Estes antibióticos inibem também a síntese proteica mitocondrial das células da medula óssea dos mamíferos de maneira dose-dependente.

Espectro de ação

São considerados antibióticos de largo espectro de ação atuando sobre bactérias gram-positivas, gram-negativas, riquétsias, espiroquetas e micoplasma. De modo geral, o tianfenicol é uma a duas vezes menos ativo quando comparado ao cloranfenicol, enquanto o florfenicol é levemente menos ativo que o cloranfenicol.

Resistência bacteriana

O mecanismo bacteriano de resistência ao cloranfenicol mais frequentemente encontrado é a inativação do antibiótico devido à acetilação promovida pela enzima cloranfenicol-acetiltransferase; a acetilação dos grupos hidroxila do cloranfenicol impedem que ele se ligue à subunidade 50 S do ribossomo.

Há resistência cruzada entre o cloranfenicol e outros antibióticos, como os macrolídios e as lincosaminas.

Características farmacocinéticas

Em animais monogástricos, o cloranfenicol é bem absorvido no trato digestivo; em ruminantes, é destruído pela flora ruminal. Liga-se com a proteínas plasmáticas (cerca de 30 a 45%) e distribui-se relativamente bem por todos os tecidos, atravessando inclusive a barreira placentária.

É biotransformado no fígado, sendo eliminado conjugado com o ácido glicurônico. Isto faz com que apresente meia-vida diferente nas várias espécies animais. Assim, em equinos é de 1 hora; em gatos de 5 a 6 horas. Parte do cloranfenicol pode ser secretada de forma intacta pela urina, através de filtração glomerular. Os metabólitos inativos são eliminados principalmente pela urina e pequena parte através da bile.

Deve ser salientado que o cloranfenicol age no mesmo local do ribossomo que os macrolídios.

Toxicidade e efeitos adversos

Manifestações digestivas, como vômitos e diarreias, são ocasionalmente descritas em cães e gatos, bem como reações alérgicas. Anemia aplástica, síndrome cinzenta do recém-nascido foram observados em humanos com utilização do cloranfenicol.

Apresentações comerciais

1. Cloranfenicol: Aveclor (V), Kloran-B
Oral (V), Mastical (V), Masticlor (V), Cloranfenicol
colírio (H), Sintomicetina (H) e Quemicetina (V, H);

2. Florfenicol: Cooperflor (V) e Nuflor (V);

3. Tianfenicol: Glitizol (H).

1. Antibióticos que Interferem na Síntese de ácidos Nucléicos
   

Os antibióticos que interferem na síntese de ácidos nucleicos de maior interesse terapêutico são: actinomicinas, griseofulvina, rifamicinas e novobiocina.

Os dois primeiros são empregados como antifúngicos, portanto abordaremos apenas as rifamicinas e novobiocina.

1. RIFAMICINAS
   

As rifamicinas (rifomicinas ou rifocinas) constituem um grupo de antibióticos obtidos inicialmente da cultura de Streptomyces
mediterraneu, em 1957. Esse microroganismo era produtor de várias substâncias com ação antimicrobiana, as quais foram identificadas com diferentes letras: A, B, C, D, E etc. Destas substâncias, a mais ativa e com menor toxicidade para animais de experimentação foi a rifamicina B, a partir da qual foram obtidos vários derivados semissintéticos.

As rifamicinas constituem, portanto uma família de antibióticos semissintéticos derivados da rifampicina B, que quimicamente são formadas por hidrocarbonetos aromáticos macrocíclico.

Mecanismo de ação

O principal mecanismo de ação das rifamicinas é a inibição da atividade RNA-polimerase DNA-dependente. As rifamicinas entram na célula bacteriana e formam complexos estáveis com a subunidade beta das RNA-polimerases DNA-dependentes dos microorganismos. Essa ligação resulta em enzimas inativas e inibição da síntese de RNA (RNA mensageiro, RNA ribossômico e RNA transportador), inibindo a síntese proteica em todos os estágios. Essa inativação pode ocorrer nas células dos mamíferos, mas em concentrações muito mais altas dos antibióticos.

Espectro de ação

A rifampina (rifampicina) é a mais utilizada em medicina veterinária dentre as demais do grupo; é considerada um antibiótico de largo espectro de ação, com atividade contra bactérias gram-positivas, cocos gram-negativos, micobactérias, clamídias e vários bacilos gram-negativos. Esse antibiótico se mostra bastante ativo contra estafilococos, inclusive produtores de penicilinases, clostrídios e neissérias. Em microorganismos isolados de equinos, a rifampicina se mostra ativa contra Corynebacterium
pseudotuberculosis, Rhodococcus
equi, Staphylococcus sp., Streptococcus
equi, S. equisimillis e S. zoopidemicus. Por outro lado, já foram descritas cepas isoladas de equinos resistentes a esse antibiótico, como Pseudomonas
aeruginosa, E. coli, Enterobacter
cloacae, Klebsiella
pneumoniae, Proteus spp. e Salmonella spp. A rifampicina tem atividade moderada contra Actinobacillus suis, A.
equuli e Pasteurella spp.

Resistência bacteriana

A resistência bacteriana cromossômica às rifamicinas se desenvolve com relatividade facilidade, motivo pelo qual se costuma associá-los a outros antimicrobianos. A resistência adquirida ocorre fundamentalmente pelo surgimento de microorganismos mutantes contendo genes de resistência que codificam uma RNA-polimerase refratária à inibição pelas rifamicinas.

Características farmacocinéticas

A rifamicina SV e a rifamida são administradas apenas por via parenteral, ao passo que a rifampicina pode ser administrada por via oral. Essa última, após administração oral, é rapidamente absorvida pelo trato digestivo humano, canino, bovino e equino, embora a biodisponibilidade seja baixa em equinos. A absorção da rifampicina é alta em meio ácido e 80% ligam-se às proteínas plasmáticas.

As rifamicinas são bastante lipolífilicas, o que permite ampla distribuição pelo diferentes tecidos, atingindo altas concentrações nos pulmões, fígado, bile e urina; atingem também o leite, ossos, abscessos e o sistema nervoso central. As rifampicinas penetram nas células fagocitárias, destruindo bactérias intracelulares sensíveis. A rifampicina atravessa a placenta e é teratogênica para roedores.

A rifampicina causa indução das enzimas hepáticas, tendo sido observada em seres humanos, suínos, cães, bovinos e roedores. Essa indução enzimática pode alterar a disponibilidade de outros medicamentos como os barbitúricos, cloranfenicol, corticoides, ciprofloxacino, trimetoprima, itraconzaol, cetoconazol e teofilina.

A meia-vida de eliminação da rifampicina em cavalos é de 6 a 8 horas após a administração de intravenosa e de 12 a 13 horas após administração oral. Em potros, devido à imaturidade hepática, a eliminação da rifampicina sofre atraso, sendo a meia vida de eliminação de 17,5 horas. Em cães, a meia vida de eliminação é de 8 horas.

Como indutor hepático, a rifampicina induz sua própria biotransformação, fazendo com que a administração de doses múltiplas reduzem significativamente sua meia vida de eliminação. Cinco dias de tratamento são suficientes pra indução enzimática, podendo durar por mais de 2 semanas após a interrupção do tratamento.

Toxicidade e efeitos adversos

Os efeitos adversos das rifamicinas na espécie humana são incomuns, e em medicina veterinária há poucos relatos. Em cães foi descrito aumento da atividade de enzimas hepáticas, que progrediu para hepatite clínica; raramente observa-se trombocitopenia, anemia hemolítica, anorexia, vômito e diarreia.

1. NOVOBIOCINA
   

A novobiocina (denominada também alamicina, estreptonivicina, catomicina e cardelamicina) foi extraída, em 1955, de culturas de várias espécies de Streptomyces, entre os quais S. spheroides e S. niveus.

Mecanismo de ação

O mecanismo de ação da novobiocina é complexo e não está totalmente elucidado. Sugere-se que esse antibiótico inative a subunidade beta da DNA girasse, inibindo a atividade da ATPase. Sugere-se também que a novobiocina poderia causar inibição inespecífica da síntese da parede celular devido à inibição da disposição dos aminoaçúcares do petidoglicano em forma alternada para dar origem às longas fitas, entre outras.

A atividade da novobiocina é geralmente bacteriostática.

Espectro de ação

Possui atividade contra bactérias gram-positivias e gram-negativas, porém é mais ativa contra as gram-positivias, em partículas, os Staphylococcus. Outros microorganismos sensíveis são Neisseria spp., Haemiphilus spp., Brucella spp. e alguns Proteus spp. A novobiocina pode ser usada como alternativa às penicilinas no caso de infecção por Staphylococus spp. resistente às penicilinas, embora a melhor escolha clínica recaia sobre cefalosporinas, macrolídios e clindamicina. Vários micoplasmas são moderadamente suscetíveis à novobiocina.

Resistência bacteriana

A resistência cromossômica bacteriana à novobiocina se desenvolve relativamente rápido e já foi descrita durante o tratamento de infecções por S. aureus. A associação com outros microbianos visa reduzir o aparecimento da resistência. Assim, existe sinergismos na associação da novobiocina com a tetraciclina, na qual se observa ampliação do espectro de ação antimicrobiano e redução da resistência bacteriana à novobiocina. Sinergismo moderado com a penicilina G já foi descrito também contra S. aureus e estreptococos isolados de infecções em bovinos.

Características farmacocinéticas

Na espécie humana observou-se que, após a administração oral, a novobiocina é bem absorvida através do trato gastrintestinal, com pico plasmático entre 1 a 4 horas; a presença de alimento pode reduzir a absorção. Por via intramuscular, seu uso é limitado devido à irritação e à dor no local da aplicação. Sua distribuição é pobre nos fluidos corpóreos, atingindo concentrações menores no líquido sinovial, pleural e ascético do que aquelas do plasma; não atravessa a barreira hematencefálica, mesmo quando as meninges estão inflamadas. As maiores concentrações de novobiocina são encontradas no intestino delgado e fígado. O antibiótico se distribui no leite, e cerca de 90% ligam-se às proteínas plasmáticas. A novobiocina é eliminada principalmente pela bile e fezes; cerca de 3% são eliminados pela urina, e os níveis na urina são geralmente menores que aqueles do plasma.

Toxicidade e efeitos adversos

Efeitos adversos em seres humanos e em animais foram descritos após uso sistêmico da novobiocina, caracterizados por febre, distúrbios do trato gastrointestinal, reações cutâneas e discrasias sanguíneas (leucopenia, pancitopenia, anemia). Poucos efeitos foram relatados pelo uso tópico desse antibiótico em animais.

1. Quimoterápicos antimicrobianos
   

• Quimioterápicos antimicrobianos

1. Sulfonamidas
2. Nitrofuranos
3. Quinolonas
4. Nitromidazóis

1. Sulfas
   

As sulfas são um grupo de compostos químicos, com amplo espectro de ação. Os termos sulfonamidas, sulfonamídicos ou simplesmente sulfas são comumente empregados como denominações genéricas dos derivados de para-aminobenzenossulfonamida (sulfonilamida).

As sulfas foram os primeiros antimicrobianos eficazes utilizados por via sistêmica na prevenção e cura das infecções bacterianas no homem e nos animais.

Foram amplamente utilizadas, mesmo no período do advento das penicilinas; entretanto ao aparecimento de resistência microbiana e dos vários relatos de seus efeitos adversos, o uso destes quimioterápicos foi sendo limitado, principalmente em medicina humana. Na década de 1970, com a descoberta do trimetoprim, houve o renascimento do uso destes quimioterápicos. O trimetoprim é uma substância que, quando utilizada em associação com as sulfas, potencializa sua ação antimicrobiana. Atualmente, as sulfas ocupam ainda destacado papel no tratamento de diversas infecções dos animais domésticos. Além disso, estes quimioterápicos vêm sendo amplamente utilizados na ração de animais de criação, com o objetivo de prevenir as denominadas “doenças de confinamento”.

Mecanismo de ação

As sulfonamidas quando administradas em concentrações terapêuticas, são bacteriostáticas; em concentrações altas, são bactericidas, mas nestes concentrações podem causar graves reações adversas ao hospedeiro. Este quimioterápico é um análago estrutural do PABA (ácido p-aminobenzoico), substância essencial para a síntese de ácido fólico, que por sua vez, quando em sua forma reduzida é fundamental para a síntese de DNA e RNA bacteriano, portanto as sulfas funcionam como um antimetabólito.

Como se trata de antagonismo competitivo entre as sulfas e o PABA, a alta concentração de uma deles desloca o outro. Deste modo, deve-se evitar o uso concomitante de compostos derivados do PABA, como por exemplo, a procaína.

As sulfas são administradas principalmente pela via oral. Estes podem ser aplicados também topicamente (pele, útero e glândula mamária); entretanto, não se recomenda a administração por esta via, uma vez que com exceção da sulfadiazina de prata, as sulfas podem promover reações alérgicas e retardo na cicatrização. Os sais monossódicos das sulfas podem ser administrados por via intravenosa, porém, com exceção da sulfadimidina e sulfadimetoxina sódica, estes quimioterápicos não devem ser administrados por nenhuma outra via parenteral, pois são altamente alcalinos e instáveis.

Características farmacocinéticas

Com exceção daquelas sulfonamidas preparadas para atuarem localmente (sulfas de ação entérica), após a administração oral destes quimioterápicos haverá absorção, podendo a taxa desta variar enormemente, dependendo do tipo de sulfa empregada.

A absorção das sulfas em outros locais, tais como útero, glândula mamária e pele lesada, varia bastante, mas de maneira geral, nestes locais a quantidade absorvida é muito pequena; entretanto esta poderá ser suficiente para produzir reações tóxicas em animais sensíveis.

As sulfas se distribuem amplamente por todos os tecidos do organismo. Estes quimioterápicos atravessam a barreira hematencefálica e placentária, podendo apresentar níveis fetais semelhantes aos dos plasmáticos.

As sulfonamidas são biotransformadas no fígado, principalmente por acetilação e oxidação. A acetilação se faz no grupo amino ligado ao C4 do núcleo benzênico, resultando um metabólito denominado acetilsulfatotiazol. Este metabólito, além de não possuir atividade antimicrobiana, é menos solúvel em água, portanto há aumento dos riscos de efeitos tóxicos, devido à maior probabilidade de precipitação nos túbulos contronados do rim. Os produtos de oxidação são os responsáveis por várias reações tóxicas sistêmicas, como lesões cutâneas e fenômenos de hipersensibilidade.

A eliminação das sulfas se faz por via renal, por filtração glomerular, embora possa haver também secreção tubular. Algumas sulfas, como a sulfadiazina, podem sofrer reabsorção tubular. Uma pequena proporção de sulfas pode ser eliminada através de secreções como saliva, suor e leite, contudo, devido à excreção por esta última via, preconiza-se que a utilização do leite de vacas tratadas com estes quimioterápicos só deva ocorrer, em média, quatro dias após a última administração.

Efeitos tóxicos

A toxicidade das sulfas pode ser aguda ou crônica. A toxicidade aguda é bastante rara e normalmente está associada a latas doses ou então à administração pela via intravenosa rápida da sulfa. Os sintomas são aumento de salivação, diarreia, hiperpneia, excitação, fraqueza muscular e ataxia.

A toxicidade crônica mais comumente observada é a cristalúria sulfonamídica, efeito este relacionado com a precipitação das sulfas e principalmente de seus metabólitos acetilados nos túbulos renais.

Tem descrito em cães, principalmente para aquelas sulfas que contêm o núcleo pirimidínico (por exemplo, a sulfadiazina), a ceratoconjutivite seca; entretanto, o mecanismo para o efeito tóxico nas células acinares lacrimais é ainda desconhecido. Outros efeitos tóxicos podem ocorrer com o uso prolongado das sulfas, entretanto, tais efeitos são bastante raros. São descritas reações de hipersensibilidade, que incluem poliartrite e febre, anemia aplásica, trombocitopenia e eosinofilia, razão pela qual desaconselha-se o uso de sulfas em animais com alteração no processo de coagulação sanguínea. Em bovinos, cita-se o aparecimento de neurite periférica, principalmente dos nervos ciático e braquial, e degeneração da mielina na medula espinal.

Usos

Resistência bacteriana

A resistência bacteriana às sulfas normalmente ocorre de maneira gradativa e lenta. Entretanto, uma vez estabelecida, é persistente e irreversível. Presume-se que tal resistência se faça principalmente através de plasmídio. São conhecidas várias formas de resistência bacteriana às sulfas, entre elas: diminuição da afinidade das sulfas pela di-hidropteroatosintetase; aumento da capacidade do microorganismo de inativar o quimioterápico; caminho metabólico alternativo para formação do ácido fólico; aumento da produção de PABA pelas bactérias.

Antagonistas

São antagônicas das sulfas todas as drogas que possuam PABA ou moléculas similares em suas fórmulas, das quais se destacam anestésicos locais, vitaminas do complexo B, derivados da metilxantina (cafeína, teofilina e teobromina) e algumas proteínas.

Interações medicamentosas adversas

1. Analgésicos e antiinflamatórios (indometacina, fenilbutazona e salicilatos): aumentam a potência e reduzem a meia-vida plasmática da sulfa;
2. Antiácidos: diminuem a biodisponibilidade da sulfa se administrados concomitantemente;
3. Anticonvulsivantes e digitálicos: são potencializados pela sulfa por serem delocados de suas ligações a proteínas plasmáticas;
4. Ferro e metais pesados: Incompatibilidade química (precipitação);
5. Ciclosporina: Aumentam o risco de nefrotoxicidade das sulfas.

Apresentações comerciais

• Ftalilsulfatiazol: Anti-Diarréico
  Vallée (V), Ftalil (V), Dimicin (H) e Parenterin (H);
• Mafenida: Otosulf (H);
• Sulfacetamida: Avitrim
  Antibiótico (V), Colírio
  Farmavet (V), Isopto
  Cetapred
  Colírio (H), Oto-Biotic (H) e Paraqueimol (H);
• Sulfaclorpiridazina: Coxulid
  Plus (V) e Mictasol
  com
  Sulfa (H);
• Sulfadiazina de parata (=argêntica): Dermazine (H), Bactrovet
  Prata (V);
• Sulfadiazina: Tribrissen (V), Vetaglós
  Pomada (V), Vetrim
  Velas (V), e Sulfadiazina (H);
• Sulfadimetoxina: Sulfatec
  Inj. (V);
• Sulfadoxina: Borgal (V) e Fansidar (H);
• Sulfaguanidina: Sulfaguanidina (V);
• Sulfamerazina: Anti-Diarréico
  Vallée (V) e Kaobiotic (V);
• Sulfametazina: Biossulfan (V) e Rodissulfa
  Inj. (V).

1. Trimetoprim e outros inibidores de redutase
   

A descoberta do trimetoprim na década de 1970 representou um grande desenvolvimento na quimioterapia, pois esta substância, associada à sulfa, proporcionou a possibilidade de cura para diversas infecções que já não eram mais debeladas com o uso isolado deste quimioterápico.

O trimetoprim, uma diaminopirimidina, é um análogo estrutural do ácido di-hidrofólico e atua inibindo a enzima di-hidrofolato redutase, responsável pela transformação do ácido di-hidrofólico em ácido tetra-hidrofólico.

Estudos conduzidos com cães, gatos e animais de criação mostraram que a administração de doses 5 a 10 vezes maiores do que a recomendada não produziu nenhum tipo de efeito tóxico nestes animais.

O trimetoprim pode ser usado isoladamente, entretanto a associação com as sulfas é muito mais vantajosa, já que, quando se associam estes quimioterápicos, há efeito sinérgico, pois as sulfas e o trimetoprim atuam em etapas diferentes na formação do ácido tetra-hidrofólico.

A associação entre sulfas e trimetoprim tem amplo espectro de ação, atuando em bactérias gram-positivas e gram-negativas, sendo seus principais usos, nos animais domésticos, em infecções dos sistema respiratório, digestivo e urinário; além disso ao contrário do uso isolado de qualquer um destes quimioterápicos, a associação de sulfa e trimetoprim possui efeito bactericida.

1. Quinolonas
   

São derivados do ácido nalidíxico, e são classificadas em:

• Quinolonas de primeira geração: ácido nalidpixico, flumequina, ácido oxonílico; grande eficiência contra a maioria das Enterobacteriaceae, este grupo tornou-se de escolha no combate de infecções urinárias de difícil tratamento.

• Quinolonas de segunda geração –fluorquinolonas: enrofloxacino, orbifloxacino, difloxacino e marbofloxacino, norfloxacino, ciprofloxacino, ofloxacino, lomefloxacino e pefloxacino; além de ação contra Enterobacteriaceae, tem ação contra P. aeruginosa; o ciprofloxacino e o ofloxacino possuem ainda atividade contra Chlamydia sp., Mycoplasma sp e Legionella sp.

• Quinolonas de terceira geração: levofloxacino, esparfloxacino (grandes efeitos cardiotóxicos e fototóxicos) o e o moxifloxacino; além de atuarem nos microorganismos sensíveis às quinolonas de segunda geração, são eficientes no combate ao S. pneumoniae.

• Quinolonas de quarta geração: trovafloxacino, que possui potente atividade contra anaeróbios.

Mecanismo de ação

As quinolonas são antimicrobianos bactericidas, e sua atividade antimicrobiana se relaciona com a inibição das topoisomerases bacterianas do tipo II, também conhecida como DNA girasse. As topoisomerases são enzimas que catalisam a direção e a extensão do espiralamento das cadeias de DNA. Assim, embora as quinolonas tenham diferentes características de ligação com a enzima, todos estes quimioterápicos inibem a DNA girasse, impedindo o enrolamento da hélice de DNA em uma forma superspiralada.

Farmacocinética

Dependendo da apresentação, podem ser administradas pelas vias oral (exige duas horas de jejum prévio, SC, IM ou EV. Algumas apresentações comerciais da enrofloxacina, droga muito utilizada na medicina veterinária, pode causa abscessos se administradas pela via SC, devendo sempre ser aplicadas pela via IM.

A distribuição é ampla, embora não atinjam níveis adequados no líquido cefalorraquidiano. A concentração na urina é muito alta, o que faz com que estas drogas sejam especialmente indicadas para o tratamento de infecções do sistema urinário. As quinolonas sofrem metabolismo parcial e são eliminadas pelo rins.

Efeitos tóxicos

Náusea, vômito, diarreia, dor abdominal, reações alérgicas cutâneas, fotossensibilização, cristalúria e abortos são reações que podem ocorrer raramente após o uso de quinolonas. As drogas devem ser evitadas em portadores de alteração do SNC em animais jovens, podendo haver, nestes últimos artropatias com lesões irreversíveis na cartilagem.

As quinolonas de primeira geração são extremamente tóxicas para carnívoro, jamais devendo ser empregadas nestes animais. Além dos efeitos colaterais comuns a todo o grupo, estas drogas são neurotóxicas em cães e gatos, determinando na maioria das vezes o óbito do animal.

1. Derivados nitrofurânicos
   

Os derivados nitrofurânicos são um grupo de quimioterápicos com amplo espectro de ação contra bactérias gram-negativas, gram-positivas e alguns protozoários e fungos. Dependendo da concentração usada, podem ser bactericidas ou bacteriostáticos.

Uma grande vantagem na utilização destes quimioterápicos refere-se à resistência bacteriana, que ocorre raramente. Por outro lado, o uso dos nitrofurânicos por via sistêmica tem sido bastante limitado, devido ao relato do aparecimento de efeitos tóxicos frequentes.

O mecanismo de ação dos derivados nitrofurânicos não está ainda perfeitamente elucidado, sugerindo apenas que sua ação antimicrobiana esteja relacionada com a redução destes compostos por flavoproteínas bacterianas, formando intermediários altamente reativos que causam danos ao DNA bacteriano e, consequentemente morte.

São três os compostos nitrofurânicos usados clinicamente: nitrofurantoína, furazolidona e nitrofurazona. Os derivados foram proibidos para uso em animais produtores de alimentos, já que foi constatada atividade cancerígena em estudos realizados em ratos e camundongos.

1. Metronidazol
   

O metronidazol é um composto nitroimidazólico heterocíclico, com estrutura química semelhante a dos nitrofuranos. Da mesma maneira que os derivados nitrofurânicos, o mecanismo de ação do metronidazol ainda não está perfeitamente esclarecido, sugerindo-se, entretanto, que tenha mecanismo de semelhantes.

A administração do metronidazol se faz por via IV e, principalmente, pela via oral, sendo rapidamente absorvido por espécies monogástricas. Após sua absorção, o metronidazol é amplamente distribuído pelo organismo, atravessando a barreira hematencefálica e placentária; por ter efeito mutagênico, não se indica seu uso em animais prenhes.

Este quimioterápico é biotransformado no fígado por oxidação e conjugação com glicuronídio, entretanto, uma grande parte do metronidazol (mais da metade) é excretada na urina, em sua forma ativa.

Os efeitos colaterais observados quando da administração oral de metronidazol são raros e incluem ataxia, convulsão e neuropatia periférica.

O metronidazol é usado no tratamento de infecções causadas por bactérias anaeróbicas, principalmente Clostridium, Fusobacterium, Peptococcus, Peptostreptococcus e Bacteroides. O metronidazol também possui ação em protozoários, como Trichomonas, Giardia e Entamoeba
histolytica.

1. Algumas interações envolvendo antibióticos
   

• Susceptíveis à degradação pela luz: Anfotericina B, tetraciclinas;
• Administrar com estômago vazio para aumentar a absorção: ampicilina, cefalosporinas, cloxacilina, eritromicina, lincosamidas, benzilpenicilinas, sulfonaidas, tetraciclina, oxitetraciclina;
• Administrar com estômago cheio para melhorar absorção ou reduzir a irritação local:doxiciclina, nitrofurantoína, eritromicina;
• Aumentam a atividade das enzimas hepáticas: rifampicina
• Reduz atividade das enzimas hepáticas: cloranfenicol.

1. Princípios gerais da antibioticoterapia
   
   1. Associar sempre que possível, o antibiótico ao agente etiológico;
   2. Preferir, para infecções cujo agente é conhecido, antibióticos bactericidas de espectro reduzido;
   3. Iniciar o tratamento o mais rapidamente possível, com doses, intervalos e vias de administração adequados;
   4. Administrar o antibiótico pelo período mínimo recomendado e não prolongar desnecessariamente o tratamento;
   5. Não utilizar antibióticos como promotores de crescimento;
   6. Pesquisar histórico de hipersensibilidade antes da administração;
   7. Considerar o custo do tratamento;
   8. Não prescrever antibióticos preventivamente.

1. Associação entre antimicrobianos em cães e gatos
   

- Associações recomendadas

• Penicilina + aminoglicosídio
• Cefalosporina + aminoglicosídio
• Quinolona + aminoglicosídio
• Penicilina + quinolona
• Cefalosporina + quinolona
• Aminopenicilina potencializada + aminoglicosídio
• Aminopenicilina potencializada + quinolona
• Penicilinda + cefalosporinas
• Metronidazol + penicilina/cefalosporinas/quinolona/aminoglicosídio
• Sulfonamidas+trimetoprim
• Aminoglicosídeo + tetraciclina
• Cloranfenicol + polimixina
• Quinolona + lincosamida

-Associações não-recomendadas

• Lincosamida + macrolídeo
• Macrolídeo + cloranfenicol
• Lincosamida + cloranfenicol
• Macrolídeo + tetraciclina
• Penicilina + tetraciclina
• Penicilina+ cloranfenicol
• Cefalosporina + cloranfenicol
• Polimixina + sulfonamida
• Penicilina +lincosamida
• Cefalosporina + lincosamida
• Penicilina + macrolídeo
• Cefalosporina + macrolídeo
• Quinolona + cloranfenicol
• Rifamicina + trimetoprim
• Quinolona + rifamicina
• Cefalosporina + tetraciclina
• Quinolona + tetraciclina

1. Referência bibliográficas
   

Andrade, S. F.; Manual de Terapêutica Veterinária. 1ª Edição. São Paulo-SP: Editora Roca, p.25-65, 1997.

Bernardi, M. M.; Górnik, S. L.; Spinosa, H. de S.; Farmacologia aplicada à Medicina Veterinária. 5 ª Edição. Rio de Janeiro – RJ: Editora Guanabara Koogan, p.432-473, 2011.

Viana, F. A. B.; Fundamentos de terapêutica veterinária. Edição 2.000, UFMG, Escola de Veterinária; disponível em: www.vet.ufmg.br/editora/cadernos_didaticos/1_20090120153045

28 de janeiro de 2015

Relato de Caso

Estrangulamento do intestino delgado junto a banda mesodiverticular e divertículo de Meckel.

José Joffre Martins Bayeux° – Médico veterinário Autônomo – jjveterinario@hotmail.com

RESUMO

Objetivo: Apresentar um caso clínico de Vólvulos secundário ao estrangulamento do delgado na região do divertículo de Meckel pela banda mesodiverticular em um campolina macho de 7 anos como uma entidade clínico-patológica rara, porém de importância diagnóstica.

Um caso de vólvulo do jejuno e íleo cavalos com estrangulamento intestinal associado a uma banda mesentérica jejunal que no seu ponto de ligação com a anomalia classificada como uma fita mesodiverticular, presa à superfície dorsolateral do jejuno, formando um lado do um saco hernial triangular adjacente mesentério jejunal. Encarceramento de um loop de intestino delgado com ruptura do saco herniário do mesentério jejunal precedido por um estrangulamento intestinal.  O cavalo foi eutanasiado devido a ruptura intestinal e peritonite difusa encontradas na laparotomia exploradora.

Método: Apresentação de um caso e revisão da literatura

Palavras-chave: divertículo, meckel´s diverticulum, mesodiverticular band, intestinal obstruction, strangulation, equine

INTRODUÇÃO

Durante o desenvolvimento embrionário inicial, a ligação entre o intestino e o saco vitelino é reduzida a um ducto estreito (vitelina). Associado a este ducto, existem duas artérias vitelinas que atingem o saco vitelino. Esta conexão é finalmente perdida e é vista ocasionalmente como um pequeno divertículo (de Meckel) no jejuno de adultos. Por vezes, o ducto vitelino ou ducto onfalomesentérico persiste e forma um ligamento ou banda fibrosa vitelo umbilical entre o intestino, ou divertículo de Meckel e o umbigo. O remanescente pode ser anexado ao mesentério ou a um loop de intestino, ou pode ser parcial e não atingir o umbigo, de qualquer forma a banda pode se envolver em um estrangulamento, obstrução, ou hérnia do intestino. A banda mesodiverticular, que é o resultado de uma artéria vitelina persistente e é ocasionalmente patente, se estende a partir da artéria mesentérica caudal, ou a partir de um ponto parcialmente ao longo da veia mesentérica para o lado antimesentérico do intestino ou o local do divertículo de Meckel. A banda é normalmente localizada no jejuno distal, cerca de 1,5 m da junção ileocecal. O triângulo formado pela banda (fig1) pode levar ao estrangulamento do intestino delgado e, às vezes, pode resultar vólvulos secundários. O encurtamento do mesentério pela banda mesodiverticular no ponto de ligação pode conduzir a vólvulos intestinais pequenos. A banda mesodiverticular pode ser encontrada como um achado incidental; embora seja uma anomalia congênita, que pode causar uma obstrução intestinal em cavalos maduros. No caso em apreço, a banda mesodiverticular foi significativa e representaram os sinais clínicos.

A prevalência do divertículo de Meckel é congênita, geralmente assintomática, porém podendo levar a complicações fatais. Divertículos podem estar presentes no cólon, íleo (divertículo de Meckel), duodeno, faringe e esôfago, estômago e jejuno. A incidência de diverticulose jejunoileal na população equina adulta, embora não catalogada é um achado raro na maioria das casuísticas hospitalares; Ele está localizado na fronteira antimesentérica do íleo a cerca de 60 cm da válvula ileocecal. O divertículo de Meckel é composto pela persistência do ducto onfalomesentérico, determinando a existência de um cordão fibroso entre o umbigo e o íleo e um leito vascular obliterado. As complicações de sangramento nas fezes, obstrução do intestino delgado, diverticulite, intussuscepção, perfuração, anormalidades umbilicais e tumores podem ser evidenciadas.

Fig1- Representação artística de divertículo de Meckel em Teile do intestino delgado. Autor: Raziel 26. maio 2006

Caso

Equino, campolina, macho de 07 anos de idade apresentando  dor abdominal intensa, refratária a analgésicos (anti-inflamatórios não esteroides), leve distensão abdominal, clinicamente desidratado, aumento da frequência cardíaca, hipomotilidade nos quatro quadrantes, mucosas levemente congestas e temperatura 38,5C. Refluxo nasogástrico e alças distendidas do intestino delgado em exame transretal.

Encaminhado ao Hospital Veterinário da Universidade Anhembi Morumbi, apresentava um quadro álgico leve e o início da terapia de choque iniciada.

Exame citológico do fluído peritoneal mostrou uma contagem de células nucleadas e proteína total elevadas, bem como hematócrito 52%e proteínas totais 8,0.

A intensa fluidoterapia efetuada com procinéticos, protetores de mucosa e antibióticos perdurou por 6 horas, o quadro apresentou leve melhora e os sinais clínicos obtiveram uma otimização, com a frequência cardíaca estabilizada em 45bmp, porém um novo quadro severo de dor revelou a necessidade de uma laparotomia exploratória

Na exploração abdominal, múltiplas laçadas de intestino delgado foram encarceradas entre uma banda que se estende a partir do mesentério intestinal para a borda antimesentérica para o íleo proximal: banda mesodiverticular estrangulando o delgado no divertículo de Meckel (fig 2).

O comprometimento circulatório do segmento de intestino delgado estendia-se até junto do orifício ileocecal. Este fato, associado à presença de conteúdo do lúmen na cavidade, fibrina, congestão vascular, edema, ausência de motilidade de grande secção de delgado e evidências de uma peritonite difusa nos levou a decisão de eutanásia do animal .

Fig 2 – Lesão isquêmica, perfurada do divertículo de Meckel junto a banda mesodiverticular

Conclusão: Embora as estatísticas internacionais não apresentem muitos casos desta patologia, a taxa de complicações relacionadas com vólvulos no divertículo de Meckel  é alta, sendo  uma variedade de estrangulamento do intestino delgado pela banda mesodiverticular no divertículo a responsabilizada pela necrose e perfuração da alça  jejunal; constituindo neste caso, a única incidência obstrutiva/estrangulativa de abdômen agudo cirúrgico documentado em mais de 20 anos de minha prática veterinária.

Referências

1. Van den Boom R, Van der Velden MA. Short-and long-term evaluation of surgical treatment of strangulating obstructions of the small intestine in horses: a review of 224 cases. Vet Q 2001;23:109–115.[PubMed]
2. De Bosschere H, Simoens P, Ducatelle R, Picavet T. Persistent vitelline arteries in a foal. Equine Vet J 1999;31:542–544. [PubMed]
3. Freeman DE, Koch DB, Boles CL. Mesodiverticular bands as a cause of small intestinal strangulation and volvulus in the horse. J Am Vet Med Assoc 1979;175:1089–1094. [PubMed]

Agradecimentos:

Aos veterinários do Hospital Veterinário da Universidade Anhembi Morumbi e ao proprietário do deste belo animal que lutou junto a nós, comemorando e sofrendo as pequenas vitórias e seu desfecho desfavorável.

 SISTEMA NERVOSO ANIMAL

“O SISTEMA NERVOSO É RESPONSÁVEL EM AJUSTAR O
SER VIVO AO AMBIENTE, PROTEGENDO DE
ALTERAÇÕES DO MEIO AMBIENTE.”

O Sistema Nervoso Central é constituído pelo encéfalo e pela medula espinhal. O encéfalo é bem desenvolvido e possui dois hemisférios subdivididos em lobos. O sistema nervoso periférico apresenta doze pares de nervos cranianos e nervos raquidianos que saem da medula espinhal.Possuem ouvido interno, médio e externo, este com pavilhão auditivo (orelha). Olhos, em muitas espécies, com visão de cores. Possuem o olfato e o gosto vem desenvolvidos e, ainda, a superfície do corpo com inúmeras estruturas sensoriais. O sistema nervoso vai participar intensamente do controle tanto de um aspecto vegetativo quanto do relacional. A vida vegetativa se dá do funcionamento de órgãos e sistemas que mantêm o indivíduo biologicamente vivo, como a circulação, a respiração, a digestão e a excreção renal. Já o aspecto relacional da vida envolve os vínculos do animal com seu meio circunjacente, e as formas de inter-relação entre animal e meio. Naturalmente, o animal interage com o meio que o cerca como um organismo vivo, vegetativo; pode-se dizer que a função relacional apóia-se em um substrato vegetativo. Dizemos que as funções neurais participantes da regulação da vida vegetativa são determinadas por estruturas viscerais, enquanto aquelas participantes da vida relacional são estruturas somáticas.

Assim o sistema nervoso, é também responsável pela função de CONTRATIBILIDADE (irritar), percebe alterações do ambiente, IRRITABILIDADE e CONDUTIBILIDADE, que é conduzir essa percepção à algum músculo que tem capacidade de se contrair.

VERTEBRADOS:

*Sistema Nervoso Central (neurônios mais unidos)
*Neurônios mais afastados da superfície
*Protegidos por estojos ósseos

DIVISÃO ANATÔMICA DO SISTEMA NERVOSO
SISTEMA NERVOSO CENTRAL

O sistema nervoso central é dividido em ENCÉFALO e MEDULA ESPINHAL(dentro do canal vertebral). O encéfalo é dividido em CÉREBRO, CEREBELO e TRONCO ENCEFÁLICO. O cérebro é dividido em duas porções em: Telencéfalo (maior quantidade de neurônios de associação) e Diencéfalo,que apresentam o TÁLAMO,EPITÁLAMO,HIPOTÁLAMO e SUBTÁLAMO, já no tronco encefálico a divisão é feita em três partes: MESENCÉFALO, PONTE e BULBO.

Foto do tronco encefálico

MEDULA ESPINHAL
*SUBSTANCIA BRANCA (parte externa): Predomina prolongamentos de neurônios
*SUBSTANCIA CINZENTA (parte interna): Predomina corpos de neurônios.

• Conduz os potenciais de ação dos estímulos motores do encéfalo para as porções distais
• Conduz estímulos motores das partes distais para o encéfalo.
• Recebe potenciais de ação oriundos de receptores da pele, músculos, tendões, articulações e órgãos viscerais.
• Emite axônios dos nervos motores inferiores que saem pela raiz ventral e atingem o músculo esquelético.
• Contém axônios que conduzem informações sensoriais para o cérebro e do cérebro para os neurônios motores inferiores, integrando as partes mais distantes do corpo ao Centro Nervoso

A medula espinhal é basicamente dividida nas formas:

*Intumescência Cervical (Saída de maior quantidade de nervos “fibras”, formação dos plexos braquial e lombossacrais)
*Intumescência Lombar
*Cauda Equina. que é a formação final da medula espinhal (cone medular + filamentos radiculares + filamento terminal)

foto da cauda equina
(cone medular + filamentos radiculares + filamentos terminais)

Intumescências cervical, lombares e a cauda equina

ENVOLTÓRIOS DA MEDULA:

dura-mater encefálica

*DURA-MATER: Cavidade Epidural (Tecido adiposo)
*ARACNOIDE: Cavidade Subdural (Virtual)
*PIA-MATER: Cavidade Subaracnoide (Liquor)

CEREBELO
Ocupa a parte posterior da caixa craniana, logo abaixo do cérebro, separado deste pela cissura transversal e, ao mesmo tempo, a ele unido pelos pedúnculos cerebelares superiores. Tem grande importância para o sistema nervoso pelas suas funções e inter-relações que desempenha, sendo elas:
*Regulação do tônus muscular => NEOCEREBELO
*Coordenação dos movimentos (Taxia) => PALEOCEREBELO
*Equilíbrio => ARQUECEREBELO

BULBO
*Contém vários núcleos motores de nervos cranianos e centros autônomos que controlam o coração, a respiração, pressão sanguínea, reflexo da tosse, da deglutição e do vômito.

PONTE
* Contém grande quantidade de neurônios que retransmite informações dos hemisférios cerebrais para o cerebelo garantindo assim a coordenação dos movimentos e a aprendizagem motora, OU SEJA, serve de elo entre as informações do córtex que vão para o cerebelo para que este coordene os movimentos pretendidos e reais.
* Participa da regulação da respiração.

MESENCEFALO

*Importante para o movimento ocular e o controle postural subconsciente e contem a FORMAÇÃO RETICULAR que regula a consciência.
* Dispõe de um sistema de conexão dos sistemas auditivos e visual

DIENCEFALO
*Epitálamo, está localizado na parede posterior do III ventrículo e é formado das seguintes estruturas, glândula pineal, comissura posterior, comissura das habênulas.
*Subtálamo, consiste em substância cinzenta, localizada entre o diencéfalo e o tegmento do mesencéfalo, situado lateralmente à parede lateral do III ventrículo. É uma estrutura de difícil visualização.
*Tálamo, estação de relé que processa os estímulos sensoriais que se projetam para o córtex cerebral e estímulos motores provenientes do córtex cerebral para o tronco encefálico e a medula espinhal.
*Hipotálamo, Regula o S.N.A., hipófise, a temperatura corporal, a ingestão de alimentos e o equilíbrio hídrico.

TELENCEFALO

Formado pelos hemisférios cerebrais,originando assim o telencéfalo, onde podemos distinguir uma face externa ou lateral (ou da convexidade), e uma face interna ou medial, típicos da superfície dos hemisférios são os giros, que permite conter muito maior massa encefálica numa caixa craniana de volume restrito. O telencéfalo é formado por uma região mais externa, denominada córtex cerebral, e que por sua vez se constitui de duas a seis camadas de corpos celulares neuronais (sendo portanto, substancia cinzenta), com diferentes graus de complexidade filogenética, e que recobre um grande centro branco medular, formado este por fibras nervosas axonais.

ENCEFALIZAÇÃO:

*Aumento gradativo do encefalo

*Acúmulo de células

*Circuitos nervosos (maior quantidade de neurônios de associação)

Ponte, Bulbo e mesencéfalo.

NEURÔNIO
É a unidade anatômica ou estrutural do sistema nervoso, constituída de quatro regiões distintas:
CORPO CELULAR ( núcleo + citoplasma + organelas)
DENDRITOS
AXÔNIO
TERMINAL PRE-SINÁPTICO

MIELINA
Os axônios eles podem conter ou não a substancia branca, que nele aderida é chamado de MIELINA
No encéfalo e na medula encontramos:
Área Acinzentada ( Substância Cinzenta ) – Contem agregados de corpos celulares
Área Clara ( Substância Branca) – Contem fibras nervosas mielinizadas

NÓDULOS DE RANVIER

São intervalos circunferenciais que ocorrem intermitentemente na bainha de mielina que garantem a Condução Saltatória do impulso nervoso.
TIPOS DE NEURÔNIOS

Existem três tipos de neurônios:

*Bipolar

*Multipolar

*Pseudo-unipolar

CÉLULAS DA GLIA

São células lábeis capazes de exercer uma importância vital aos neurônios, sendo a principal função a Nutrição. Não produzem potencial de ação

NERVOS

São cordões esbranquiçados constituídos por feixes de fibras nervosas reforçadas por tecido conjuntivo, que unem o sistema nervoso central aos órgãos periféricos (Machado, 1974)
São três as bainhas de tecido conjuntivo:
EPINEURO – Envolve todo o nervo e envia septos para o interior
PERINEURO – Envolve feixes de fibras nervosas dentro do nervo
ENDONEURO – É uma trama de tecido conjuntivo frouxo delicado que envolve cada
fibra nervosa.

NEURÔNIOS MOTORES:

Predominantemente eferentes.Conduzem os estímulos do sistema nervoso central à periferia onde alcançam os músculos.

NEURÔNIOS SENSITIVOS:

Predominantemente aferentes. Transmitem os estímulos da periferia até o sistema nervoso central.

NEURÔNIOS MISTOS:

Têm um componente motor e outro sensitivo.
TIPOS DE NERVOS:

*FIBRAS AFERENTES: Conduz estímulos ao sistema nervoso central
*FIBRAS EFERENTES:Conduz estímulos do sistema nervos central ao músculos liso, músculos cardíacos, músculos esqueléticos e glândulas.
*NEURÔNIO INTERNUNCIAL OU DE ASSOCIAÇÃO: Faz a união entre os dois tipos anteriores. O corpo celular destes está sempre dentro do SNC.

VELOCIDADE DE CONDUÇAO

TIPO A => Grande calibre mielinizadas.
Alfa => proprioceptores dos músculos esqueléticos
Beta => mecanorreceptores da pele (Tato) Gama => dor e frio

TIPO B => Médio calibre – pré-ganglionares do SNA.

TIPO C => Pequeno calibre – pós-ganglionares do SNA.

Os receptores alfa são estimulatórios (exceção para o músculo liso do intestino)
Os receptores Beta são inibidores (exceção para o músculo cardíaco)
A epinefrina e nor-epinefrina agem em ambos os receptores ( alfa e beta), mas os efeitos da Epinefrina são mais potentes são sobre os Alfas e da nor-epinefrina sobre os Betas.
SINAPSES
Pontos de uiao entre as células nervosas e entre as células efetoras(Músculo ou Glândula). Os sinais se propagam do terminal ao neurônio adjacente através de um espaço chamado sinapses.

OS PARES DE NERVOS CRANIANOS
I – OLFATÓRIO (Sensitivo) = Olfação = Fibras aferentes viscerais especiais
Localizado na lâmina crivosa do osso etmoide
Responsável pelo OLFATO

II – ÓPTICO (Sensitivo) = Visão = Fibras aferentes somáticas especiais
Passa pelo forame óptico indo em direção ao diencéfalo
Responsavel pela visao

III – OCULOMOTOR (Motor) = Músculos Extrínsecos do olho (Elevador da pálpebra, reto superior, inferior e medial, oblíquo inferior). = Fibras eferentes somáticas
passa pelo forame orbitorredondo
Inerva o músculo extrínsecos do olho, músculo ciliar e músculo esfincter da íris

IV – TROCLEAR (Motor) = Músculo oblíquo dorsal do olho
Passa pelo forame orbitorredondo
Inerva o músculo extrínseco do olho

V – TRIGÊMEO (Misto) = Ramos oftálmico, mandibular e maxilar = Responsável pela sensibilidade geral de grande parte da cabeça.
Passa pelo forame orbitorredondo

VI – ABDUCENTE (Motor) = Músculo Reto lateral do olho = Fibras eferentes somáticas

VII – FACIAL (Misto) = Masseter, Pterigoide, milo-hioide – Ë responsável pela sensibilidade da pele da face e fronte, conjuntiva ocular, dentes e por 2/3 da língua.
Passa pelo forame estilomastoideo
Responsavel pela sensibilidade gustativa 2/3 da lingua.

VIII – VESTÍBULO-COCLEAR (Sensitivo) = Equilíbrio e audição.
Passa no poro acústico interno.

IX – GLOSSOFARÍNGEO (Misto) = Músculo constritor superior da faringe. É responsável pela inervação sensitiva da faringe, úvula, tonsilas, tuba auditiva, seios e corpos carotídeos, parte do pavilhão auditivo e do meato acústico externo, glândula parótida e gustação do 1/3 posterior da língua.
Passa no forame jugular.

X – VAGO (Misto) = Músculos do pescoço, da faringe e laringe. Sensibilidade de parte da faringe, laringe, traquéia, esôfago, vísceras torácicas e abdominais, parte do pavilhão auditivo e do meato acústico externo e gustação pela epiglote.
Passa no forame jugular.

XI – ACESSÓRIO (Motor) = Músculo trapézio, laringe e esternocleidomastoideo.
Passa pelo frame jugular

XII – HIPOGLOSSO (Motor) = Músculo motor da língua
SENSIBILIDADE

12 pares de nervos cranianos, sendo que 10 estão no tronco encefálico

FACE BASILAR

Na face basilar (dentro do diencéfalo e mesencéfalo) como na foto abaixo, encontra-se, oito importantes áreas e que executam suas variadas funçoes.

1-Nervo Óptico
2-Quiasma Optico
3-Trato Óptico
4-Pedúnculo Cerebral
5-Fossa Interpeduncular
6-Recesso Infundibular do terceiro ventrículo
7-Túber Cinéreo
8-Corpo Mamilar

SISTEMA NERVOSO AUTONÔMO

Chama-se sistema nervoso autônomo a parte do sistema nervoso relacionada com o controle da musculatura lisa, com o ritmo cardíaco e com a secreção de algumas glândulas. Sua função é ajustar certas atividades do organismo, a fim de manter a constância do meio interno (homeostase). O sistema nervoso autônomo é formado por duas partes, distintas por sua anatomia e por suas funções: o sistema simpático e o parassimpático. A maioria dos órgãos inervados pelo sistema nervoso autônomo recebe fibras do simpático e do parassimpático. Em geral, nos órgãos em que o simpático é estimulador, o parassimpático tem ação inibidora, e vice-versa. Por exemplo, a estimulação do simpático acelera o ritmo cardíaco, ao passo que a estimulação das fibras parassimpáticas diminui diminui esse ritmo.

Lobos cerebrais:

São divisões do córtex cerebral, em geral os nomes dos lobos estão relacionados com suas localizações aos ossos do crânio. Ao todo são 5: frontal, parietal, occipital, temporal e piriforme. Esse último estando presente somente nos animais quadrúpedes. Possuem funções distintas e especificas. O lobo frontal está é responsável por importantes características pessoais como personalidade, aprendizado, comportamento, emocional e working memory. O lobo parietal, utilizado somente em 80% de sua capacidade, está relacionado aos sentidos corporal e espacial (sensibilidade e movimento). Lobo occipital é o único que possui uma única função, visão. Lobo temporal, pela sua localização não poderia possuir outra função a não ser audição de reconhecimento e equilíbrio. Por ultimo, mas não menos importante temos o lobo piriforme, a este cabe às funções olfativa e memória.

Texto adaptado de William Júnior 5041656 e Bruno Miranda 5043518 , cooperação de Igor Paiva e finalizado por JJVET

O QUE É MORMO?

O mormo, também conhecido como “Lamparão” ou “Catarro de Burro” é uma doença infecto-contagiosa causada pela bactéria Burkholderia mallei , que acomete principalmente equídeos (equinos, asininos e muares) e pode atingir outras espécies, como pequenos ruminantes,cães, gatos e inclusive o homem; portanto uma zoonose. É endêmica em eqüídeos da região Nordeste brasileira e, nos últimos anos, as regiões Centro-oeste, Sudeste e Sul do país, anteriormente consideradas livres, tiveram casos notificados com números crescentes de focos.

MORMO: SINTOMAS NOS ANIMAIS

O período de incubação da doença é variável de uma semana a meses dependendo do estado imunológico e condição sanitária dos animais. Nos equídeos – equinos, asininos e muares – os principais sintomas são emagrecimento progressivo, febre, quadro respiratório com secreção nasal purulenta, com ou sem sangue, tosse, úlceras em mucosas, granulomas na pele que ulceram e cicatrizam em forma de estrela, e nódulos seqüenciais em cadeias linfáticas, conferindo aspecto de rosário. Na infecção crônica, a secreção nasal é mais discreta, confundindo-se com outras afecções respiratórias. Dissemina-se facilmente entre eqüídeos pelo contato com feridas e secreções muco purulentas do animal doente ou indiretamente por meio de bebedouros, comedouros ou equipamentos de uso comum contaminados. Muitas vezes, os animais são assintomáticos e portanto portadores da bactéria e mantenedores da infecção no grupo.

MORMO: TRANSMISSÃO PARA HUMANOS

O homem se infecta pelo contato com feridas e secreções muco purulentas; pela inalação de aerossóis e poeira contaminadas com secreção durante a lida com eqüídeos, cães e gatos infectados; na realização de necrópsias; no uso de instrumentos contaminados; e no manuseio de amostras clínicas de animais doentes no laboratório. Por isso, o mormo é considerado uma doença ocupacional para médicos veterinários, treinadores e tratadores. A transmissão entre pessoas é rara, apesar de ser possível pelo contato com secreções e feridas. O contato sexual e a amamentação não devem ser estimulados durante a vigência da doença.

MORMO: SINTOMAS EM HUMANOS

Em humanos, a doença normalmente se manifesta no período entre cinco a 14 dias após a infecção. Tanto no equino como no homem, a bactéria localiza-se nos pulmões, mucosa do nariz, laringe e traquéia. Inicialmente os sintomas podem ser inespecíficos, como mal estar geral, enjôo, perda de apetite, tontura, dor muscular e forte dor de cabeça. Posteriormente, evoluem com febre, suor noturno, diarréia, úlceras em mucosas, pústulas e abscessos cutâneos em diversas partes do corpo, gânglios doloridos, secreção nasal purulenta, edema da face, nariz e septo nasal, dificultando a passagem do ar. O resultado são pneumonia e broncopneumonia.

MORMO: COMO DIAGNOSTICAR

O diagnóstico deve levar em conta aspectos clínico-epidemiológicos, anátomo-patológicos e os resultados de exames dos animais, para os quais várias técnicas laboratoriais estão disponíveis, como previsto na Instrução Normativa 24 do MAPA. O diagnóstico do mormo em humanos pode ser feito por cultivo e principalmente por PCR de amostras clínicas de sangue e das lesões. O raio-x do pulmão é indicado para avaliar o comprometimento deste órgão, mas não serve para confirmar o diagnóstico da doença de mormo. O diagnóstico humano conta com o serviço do Ambulatório de Zoonoses do Instituto de Infectologia Emílio Ribas, Avenida Doutor Arnaldo, 165 – São Paulo. Telefone: 3896-1200. E-mail: marcos.silva@emilioribas.sp.gov.br . As consultas podem ser agendadas por telefone ou no site do hospital

MORMO: TRATAMENTO E PREVENÇÃO

Até o presente momento não há tratamento ou vacina para animais confirmados positivos. Estes devem ser sacrificados e as propriedades interditadas até que sejam liberadas como livres de mormo pelo Serviço Veterinário Oficial.

Em humanos, o tratamento é feito a base de antibióticos e deve ser iniciado imediatamente, em ambiente hospitalar, pois a mortalidade para indivíduos não tratados pode chegar a 90%. Dentre os que recebem tratamento adequado, o sucesso pode ser de apenas 50% dos casos.

Para prevenção, é recomendada a utilização de equipamentos de proteção individual na lida com animais. Não existem vacinas disponíveis.

MORMO: COMO PROTEGER OS MEUS ANIMAIS

Mantenha sempre em dia os exames de seus animais, incluindo mormo. Não permitia a entrada de animais sem atestado sanitário em sua propriedade. Não participe de feiras e eventos onde não haja controle sanitário oficial. Divulgue o assunto entre as entidades e sociedades do meio equestre, conscientizando-as do risco real que o mormo representa para todos. Consulte sempre o médico-veterinário.

MORMO: O PAPEL DO MÉDICO VETERINÁRIO

O Médico Veterinário tem papel fundamental para o controle do mormo, grave doença infectocontagiosa. Deve instruir proprietários, tratadores, treinadores e demais profissionais que diretamente se relacionam com animais, para que adotem boas práticas de proteção individual, evitando contato direto com material biológico, preservando a própria saúde e alertar para que não se constituam em agente de disseminação da doença.

MORMO: IMPACTO ECONÔMICO NO BRASIL

Por se tratar de uma das doenças de notificação obrigatória, pela Organização Mundial de Saúde Animal, os órgãos sanitários oficiais dos países vizinhos adotam medidas de controle desta doença em seus territórios e fecham as fronteiras com o Brasil, o que acarreta transtornos e prejuízos para a equideocultura nacional. Medidas internas para contenção do avanço do mormo no Brasil são onerosas e também sentidas pelo mercado interno. Os principais fatores são a obrigatoriedade do diagnóstico, notificação de positividade aos órgãos públicos de vigilância, sacrifício dos animais positivos e interdição da propriedade, inviabilizando a equideocultura.

Fernando Leandro dos Santos/UFR Pernambuco

Fernando Leandro dos Santos/UFR Pernambuco

Fernando Leandro dos Santos/UFR Pernambuco

texto original: CRMV-SP Mormo

Rua Apeninos, 1.088 – Paraíso – São Paulo Cep: 04104-021 – SP   [Mapa] Fone: (11) 5908 4799 – Fax: (11) 5084 4907 Expediente: Segunda a sexta, das 8h às 12h e das 13h às 16h

A Orva -Obstrução recorrente das vias aéreas é uma patologia comum nos animais estabulados e os tratamentos com terapias celulares demonstram ser eficazes e promissores!

o que é ORVA?

A obstrução recorrente das vias aéreas é uma enfermidade que não tem cura e causa transtornos devido às limitações atléticas, ao desconforto respiratório e lesões pulmonares que podem causar nos equinos acometidos. A fisiopatogenia da doença ainda não está completamente esclarecida e o tratamento tem como objetivo reduzir a inflamação das vias aéreas e proporcionar maior conforto respiratório. Para tal, recorre-se ao uso de medicamentos, principalmente broncodilatadores e corticóides, e à retirada do animal do ambiente que provoca as crises, reduzindo-se a exposição aos prováveis alérgenos envolvidos: mofo, poeira ou alimento particulado. Este trabalho faz uma breve revisão de literatura do que se sabe sobre a ORVA, inclusive quanto às perspectivas das pesquisas atuais.

OBSTRUÇÃO RECORRENTE DAS VIAS AÉREAS (ORVA) Patrícia de Castro Duarte

O trabalho a seguir demonstra que estamos no um caminho certo!!!!

A terapia celular realmente é uma realidade na medicina veterinária equina!

RESPOSTA CELULAR DO TRATAMENTO COM INSTILAÇÃO TRAQUEAL DE CÉLULAS MONONUCLEARES AUTÓLOGAS DERIVADAS DA MEDULA ÓSSEA EM EQUINOS COM OBSTRUÇÃO RECORRENTE DAS VIAS AÉREAS Fernanda Zettel Bastos1 , Fernanda Cristina Mendes Barussi 1 , Felipe Yukio Ishikawa Fragoso 2 , Lidiane Maria Boldrini Leite2 , Alexandra Cristina Senegaglia 2 , Pedro Vicente Michelotto Jr 1 1Programa de Pós-Graduação em Ciência Animal, Escola de Ciências Agrárias e Medicina Veterinária, PUCPR 2Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, Escola de Medicina, PUCPR

Palavras-chave: Macrófago Alveolar;Neutrófilo;Fluido do Lavado Broncoalveolar;Terapia Celular;Citologia

Resumo:

Introdução: A Obstrução Recorrente das Vias aéreas (ORVA) é uma doença inflamatória e obstrutiva, comum em cavalos adultos estabulados. A ORVA não tem cura e o tratamento com corticoesteróides possui efeitos colaterias, o que leva à busca por novas terapias. Objetivo: Avaliar a segurança e a resposta a nível celular das células mononucleares derivadas de medula óssea (CMNDMO) como tratamento de cavalos com ORVA crônica. Material e Métodos: Oito cavalos foram incluídos no estudo, divididos aleatoriamente em grupo tratado com única instilação traqueal de CMNDMO (Gcel) e outro com terapia convencional de dexametasona oral por 21 dias (Gdex). Os tratamentos iniciaram a partir da confirmação do quadro clínico e os animas foram avaliados antes do início do tratamento (0 dia), aos 7 e 21 dias.  Após a sedação dos animais com detomidina e cloridato de petidina, coletou-se o fluido do lavado broncoalveolar (LBA) com instilação de 500 mL de solução salina estéril a 37°C. A partir do fluido do LBA foi feita a avaliação citológica diferencial e a análise da atividade dos macrófagos alveolares (adesão e fagocitose). A análise estatística foi realizada ANOVA one-way, seguida do teste de Tukey de múltipla comparação. Resultados: Em ambos os tratamentos, a percentagem de neutrófilos reduziu significativamente na avaliação dos 7 dias (Gdex p<0,0001 – Gcel p=0,004) e 21dias (Gdex p<0,0001 – Gcel p=0,023) em comparação com a avaliação inicial. Essa diminuição foi acompanhada pelo aumento significativo no número de macrófagos alveolares, igualmente aos 7 dias (Gdex p<0,0001 – Gcel p=0,0012) e 21dias (Gdex p=0,0006 – Gcel p=0,0026). A adesão e a fagocitose do macrófago alveolar apresentaram aumento significativo apenas no grupo Gdex (p<0,05). Conclusão: o tratamento com CMNDMO se mostrou seguro, foi equivalente à terapia com dexametasona na melhora do perfil de células do fluido do LBA, e mostrou-se superior na regulação da atividade do macrófago alveolar.

Agradecimentos: CNPq, Polícia Militar do Parana

POSTER  COMPLETO EXPOSTO NA ABRAVEQ – orva

[Cod. Trabalho : 1341]

Artigo bem interessante sobre patologias de pele em cavalos (em inglês):

Patologias de pele